El CDKL5 : “Cuando te advierten de la gravedad de la epilepsia precoz te preguntas si tu hija va a morir”

Cuando Lucía nació, nadie, ni sus padres ni los médicos que asistieron al parto imaginaban cómo cambiaría su vida en los siguientes 15 días. Había sido un embarazo normal, con un parto natural sin dificultades, pruebas físicas y metabólicas rutinarias, test auditivo y prueba del talón sin novedad. Y se fueron a casa tranquilos. No podían prever que apenas medio mes después comenzaría un rosario de pruebas médicas e ingresos hospitalarios hasta dar con un gen mutado, el CDKL5, que celebra este lunes 17 de junio su Día Mundial de Concienciación.

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“Las primeras dos semanas transcurrieron con normalidad, como cualquier bebé. Pero a los 15 días, cuando Lucía dormía y te acercabas a su cuna, observabas que le daban espasmos en los brazos, parpadeaba mucho y empezaba a llorar muy fuerte”, recuerda Marta Medina, madre de Lucía, que hoy tiene tres años y medio. “En la primera revisión con la enfermera, le volvió a pasar: vibraban los brazos, parpadeaba y lloraba. Empezamos a hacer una observación continua y a grabar vídeos que después pudimos enseñar a los médicos. Si nació un 2 de noviembre, el puente del 6 de diciembre lo pasamos ingresados en el hospital porque los episodios eran más frecuentes. El problema es que, salvo los pequeños espasmos, no hay nada físico que muestre lo que tiene. Le hicieron una punción lumbar, para comprobar si le faltaba alguna proteína o aminoácido… nos comentaron que tendríamos que esperar los resultados, que sería necesario una video electroencefalografía y una resonancia… y ahí empezó todo”.

“Todo”, el diagnóstico de Lucía, se llama Síndrome por Deficiencia CDKL5, un trastorno genético provocado por la mutación del gen CDKL5 (cyclin-dependent kinase-like 5 o quinasa dependiente de ciclina 5), que se encuentra en el cromosoma X y que se empezó a documentar en 2003. El gen CDKL5 está implicado en la producción e interacción de las proteínas necesarias para el desarrollo de neuronas y conexiones neuronales, por lo que su carencia afecta al neurodesarrollo y está directamente relacionado con la epilepsia precoz y frecuente, que además es fármacorresistente. Se estima que afecta a uno de cada 40.000-60.000 nacimientos, con más incidencia en niñas que en niños. La Asociación de Afectados de CDKL5 reúne a cerca de 25 familias, que puede representar un 70% de los casos diagnosticados en España.

“Al poco de aquel primer ingreso hospitalario, Lucía volvió a sufrir tres crisis seguidas y corrimos a urgencias del Hospital Niño Jesús de Madrid, donde estuvimos ingresados casi un mes: le hicieron pruebas metabólicas, resonancia, videoelectro. Nada. No había nada anormal en los resultados. A los 28 días le empezaron a poner un tratamiento contra la epilepsia”, explica la madre de Lucía. “Nos advirtieron desde el principio que las epilepsias tan prematuras son graves, que no pintaba bien. Yo llegué a preguntar: ‘¿Pero mi hija se va a morir?’. No podían confirmarlo ni descartarlo, pero ya nos explicaron que tendría muchas secuelas y limitaciones, que unos niños evolucionan más y otros menos. Después de las pruebas genéticas, que le hicieron a ella y a nosotros, por si éramos portadores de la mutación del gen aunque no se hubiera manifestado, nos hablaron del CDKL5. Nosotros no lo teníamos, había mutado de novo en ella”.

La dieta cetogénica y algunos medicamentos antiepilépticos pueden reducir la frecuencia de las crisis, pero también conllevan efectos secundarios graves, como sufrió Lucía. Lleva algo más de tres años alternando las visitas al hospital con las sesiones de fisioterapia y logopeda en un centro de educación especial. A diferencia de otros niños con el mismo síndrome, Lucía sí usa las manos y juega con sus juguetes, controla su cuerpo y mantiene la cabeza recta, puede sentarse y mantenerse de rodillas. Tardará más o menos, pero sus padres confían en que algún día pueda dar los primeros pasos por sí misma.

“La dieta cetogénica que le pautaron durante dos años ayudaba a reducir las crisis epilépticas, pero le provocaba estreñimiento agudo e hipercalciuria, que es un exceso de calcio en los riñones y riesgo de cálculos renales. A los cinco meses le pusieron tratamiento con ácido valproico, pero los médicos han decidido retirárselo porque observaron que le estaba provocando más efectos secundarios que beneficios”, explica Marta, lamentando el uso de este medicamento, que considera detrás del deterioro en la salud de su hija.

“Con el ácido valproico habíamos controlado las crisis epilépticas, pero el verano pasado sufrió una trombopenia -una bajada alarmante de plaquetas- y descubrieron que estaba desarrollando Síndrome de Falconi, una lesión renal, que relacionaron con el ácido valproico. Desde el verano de 2018 hasta febrero de este año estuvo tomando pastillas 6 veces al día para recuperar el fósforo, citrato potásico, bicarbonato… nutrientes necesarios que estaba perdiendo y eliminando por la orina. El pasado febrero llegó el último mazazo: 9 días en la UCI y 21 días ingresada por una gripe A. Como el sistema inmune de estos niños está tan deteriorado… llegamos al hospital con fiebre altísima e insuficiencia renal al borde de la muerte, que le provocó una sepsis generalizada”.

Después de superar la sepsis y volver a casa, la vida de Lucía no fue la misma. Sus padres aseguran que algo en ella ha cambiado, que su carácter es diferente. “Desde febrero, la niña está muy irritable y vive en un llanto casi continuo todo el día. No sabemos qué le pasa. Nos han derivado al equipo de cuidados paliativos del Hospital Niño Jesús, que además de tratar a niños en su última etapa de vida... también atienden a otros niños con enfermedades crónicas, para intentar paliar los síntomas. Es difícil entender la irritabilidad de un niño que no puede comunicarse. Trabajan con varias hipótesis: que se trate de un dolor intenso neuropático, que sea una manifestación de alteraciones en la conducta, que sea una consecuencia del estrés vivido en el último ingreso hospitalario donde se le retiró el ácido valproico, o que se trate de la sensibilidad extrema al dolor, típica del CDKL5. Este síndrome te desbarata la vida y lo peor de todo es que no podemos hacer nada para ayudarla hasta que encuentren la causa de su irritabilidad”.

Síntomas del CDKL5 y tratamiento

Entre los síntomas asociados al Síndrome por Deficiencia de CDKL5 se encuentran los espasmos, estereotipias o movimientos involuntarios de las extremidades y manos, retraso en el desarrollo psicomotor y cognitivo, con dificultad o ausencia del habla y de la mirada social. Comparte similitudes con el Síndrome de Rett, en el que se observa un primer desarrollo aparentemente normal, seguido de una regresión en el neurodesarrollo y pérdida de habilidades motoras y cognitivas. La mutación genética del CDKL5 se ha relacionado con trastornos de espectro del autismo, hipersensibilidad al tacto y tono muscular pobre. También son frecuentes los problemas respiratorios y gastrointestinales, con estreñimiento y reflujo, trastornos del sueño, bruxismo, apraxia, escoliosis y Discapacidad Visual Cortical. Aunque cada paciente es un mundo y no siempre se manifestarán todos los posibles síntomas.

Precisamente la epilepsia precoz –que puede aparecer el primer mes de vida o en los siguientes dos años– se había considerado hasta ahora una señal de la alteración del CDKL5. Pero no siempre es así: existe un 8-10% de casos de niños con la mutación del gen que no sufren convulsiones ni espasmos.

“La campaña de concienciación que hemos puesto en marcha a través de la Asociación de Afectados por el CDKL5 no se dirige solo a la sociedad en general, sino también a la comunidad médica y científica. Este síndrome es tan raro y tan reciente que el diagnóstico puede retrasarse por desconocimiento”, afirma Sandra López, madre de Urgell, hoy de siete años, y miembro del equipo técnico de la asociación. “En mi caso, mi hija Urgell empezó con las crisis epilépticas a los 20 días de vida. Decían que ‘era una exagerada, cosas de madre primeriza’, pero yo observaba que cada vez que le daba de mamar y se dormía, la niña sufría espasmos rítmicos de piernas y brazos. Era automático: en cuanto se dormía yo calculaba que al minuto empezaban los espasmos, que duraban 20 segundos. Entre ingresos en el hospital, pruebas y demás, tardamos 13 meses en poner nombre a lo que le pasaba: demasiado tiempo”.

La asociación recomienda que ante la primera sospecha y observación de espasmos se lleve al niño al neuropediatra, para comprobar mediante un video electroencefalograma y pruebas de neuroimagen si se trata de crisis epilépticas. Si se realiza una prueba de cariotipo, un análisis de sangre con un panel genético de epilepsia donde se marcan 450 genes diferentes implicados, se puede detectar la posible mutación del gen CDKL5. “Nosotros tuvimos suerte en el Hospital Universitari de la Plana, en Vila-real, donde nos hicieron las pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico. Pero muchos especialistas desconocen ese 8% o 10% de casos que no manifiestan epilepsia y no piden más pruebas. Tenemos varias familias en la asociación que han tenido que sufragarse los costes del análisis genético hasta que han visto que era un caso del síndrome sin epilepsia: han invertido 1.100 euros por cabeza, padres e hijo, en total 3.300 euros para hacerse este análisis en clínicas privadas, porque su neuropediatra no veía necesario hacer el cariotipo”, aclara López.

Un diagnóstico precoz es fundamental para iniciar el tratamiento o al menos, intentarlo, porque todavía no existe cura. Científicos de Europa y Estados Unidos investigan tres posibles vías, que en las próximas décadas podrían resolver el enigma del gen CDKL5. Por una parte, la farmacológica, que consiste en testar los fármacos existentes que ya se emplean para otras enfermedades raras que implican epilepsia y problemas de neurodesarrollo. Se está investigando -con financiación de las farmacéuticas que desarrollan estos medicamentos- la efectividad del Ganaxolone, del OV935 y el Ataluren. En Estados Unidos, la FDA aprobó el año pasado un derivado del cannabis, el cannabidiol (CBD), -bajo la marca Epidiolex- para el tratamiento de las crisis epilépticas en los síndromes de Lennox-Gastaut y de Dravet. Los ensayos clínicos que la farmacéutica realizó previamente en Reino Unido indicaban que el CBD reducía a la mitad el número de ataques en el Síndrome de Dravet. Ahora se estudia si la misma sustancia podría ayudar también a controlar los espasmos en pacientes con Síndrome por Deficiencia CDKL5.

Las otras dos líneas de investigación son la terapia de reemplazo de proteína y la terapia génica, que tratarían de sustituir en el cerebro la proteína sana CDKL5 o incluso introducir a través de un vector, como un virus, el gen terapéutico sano CDKL5 que revirtiera la mutación. Sin embargo, todavía quedan décadas por delante hasta que estas opciones sean demostradas, aprobadas y pautadas como futuro tratamiento.