La medicina de precisión sale al rescate de la quimioterapia en los tumores más agresivos

El germen de la quimioterapia olía a ajo quemado, a rábano picante, a mostaza, recuerda Siddhartha Mukherjee en su obra El emperador de todos los males. Una biografía del cáncer. Este oncólogo y divulgador científico se refiere al gas mostaza, un compuesto tóxico utilizado como arma química que se escondía en los obuses durante la Primera Guerra Mundial. De ahí, de una guerra, salió precisamente uno de los grandes tratamientos que desarrolló la ciencia del siglo XX para librar su particular batalla contra el cáncer: la quimioterapia. La exposición a ese gas mostaza, que a corto plazo provocaba quemaduras en la piel, ampollas, ceguera y problemas respiratorios, producía a largo plazo un efecto inesperado: dejaba bajo mínimos los glóbulos blancos de la médula ósea. Pasaron muchos años desde los primeros bombardeos con gas mostaza hasta que se cayó en la cuenta de que esos efectos que producía, en un contexto controlado y con dosis reducidas, podrían servir para fulminar, por ejemplo, esos glóbulos blancos que crecen anormalmente rápido (leucemia).

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Las posibilidades terapéuticas del gas mostaza y sus descendientes se fueron puliendo con los años hasta desarrollar un arsenal quimioterápico que ahora funciona como primera línea de tratamiento en muchos tumores. Sin embargo, estas terapias a veces fallan: por un lado, la quimioterapia dispara por aspersión, matando a las células malignas, pero también las sanas, lo que provoca importantes efectos secundarios; por otra parte, en su afán natural de supervivencia, el cáncer ha aprendido a sortear estos tratamientos tóxicos y no responde a los ataques.

Pero al rescate de la quimioterapia ha llegado en los últimos años un ejército de fármacos de precisión para reforzar la línea defensiva. Por ejemplo, medicamentos que son capaces de quitarle el disfraz a las células tumorales y hacer que los linfocitos del propio sistema inmune reconozcan estas células y las maten (inmunoterapia). También se han desarrollado tratamientos que, literalmente, matan de hambre a las células malignas (antiangiogénicos), y otras terapias que inhiben las funciones de proteínas que ayudan a que los tumores proliferen. Todo ese arsenal terapéutico está en marcha y ya ha dado sus frutos en el campo de batalla.

Durante el congreso europeo de oncología celebrado el pasado fin de semana en Munich, se ha vuelto a constatar, de hecho, el potencial que tiene la combinación de fármacos de precisión con quimioterapia para mejorar la supervivencia y la progresión de los tumores más agresivos. En esta conferencia se ha presentado, por ejemplo, la primera inmunoterapia para el cáncer de mama triple negativo, un tumor que afecta al 15% de las mujeres y que tenía un pronóstico de 18 meses. Este estudio, en el que han participado nueve hospitales españoles, demuestra que la combinación de quimioterapia con atezolizumab —una inmunoterapia comercializada por la farmacéutica Roche, la compañía que ha pagado la presencia de EL PAÍS en este congreso—, mejora la supervivencia y la progresión libre de enfermedad (el tiempo que el enfermo está sin que rebrote el tumor) en un subtipo de pacientes muy concreto y con escasas alternativas terapéuticas: aquellas mujeres con cáncer de mama de tipo triple negativo, que ya tiene metástasis en otros órganos del cuerpo y que, además, tiene la particularidad molecular de que sus células tumorales tienen sobreexpresada una proteína (llamada PDL-1), que hace que el sistema inmune no reconozca estas células. Lo que hace el atezolizumab es, precisamente, bloquear esta proteína y espabilar a los linfocitos para que reconozcan estas células malignas.

"Es el primer estudio que marca un hito en cáncer de mama triple negativo", apunta la doctora Eva Ciruelos

Este estudio, publicado en la revista científica New England Journal of Medicine (NEJM), prueba por primera vez el éxito de la inmunoterapia en un subtipo de tumor donde este tratamiento nunca había cosechado grandes éxitos. “El 40% de las pacientes tenían expresado el marcador PDL-1 y es en esta población donde el fármaco ha demostrado este impacto tan importante: el riesgo de progresión o de muerte por el tumor se reduce un 40%”, apunta la doctora Eva Ciruelos, oncóloga del hospital 12 de octubre de Madrid y participante del estudio. La mediana de supervivencia entre las pacientes con PDL-1 positivo que recibieron una combinación de quimio e inmunoterapia fue de 7,5 meses frente a los cinco meses de aquellas que solo recibieron quimio. “Es el primer estudio que marca un hito en cáncer de mama triple negativo, con un parámetro de biomarcador [la presencia de sobreexpresión de la proteína PDL-1] que tiene un valor predictivo de beneficio indiscutible y donde el beneficio no solo se ve en supervivencia libre de progresión, sino en supervivencia global”, zanja Ciruelos.

En el congreso de ESMO también se presentaron buenos resultados del atezolizumab con otra combinación de quimioterapia para un tipo de tumores pulmonares. Se trata del cáncer de pulmón metastásico no microcítico y no escamoso, un subgrupo que supone alrededor del 80% de los casos. Los pacientes tratados con esta combinación de fármacos tenían una media de supervivencia de 18,6 meses, cinco más que en los pacientes tratados con quimioterapia y placebo. “Hasta hace un tiempo, el tratamiento para estos pacientes era la quimioterapia. Lo que vemos es que al añadir inmunoterapia a la quimio mejora los resultados. Y esto es un cambio en el estándar de tratamiento”, valora la doctora Margarita Majem, del hospital Sant Pau de Barcelona, que ha participado en el estudio. La oncóloga señala que, aunque una mejora de cinco meses pueda parecer un resultado modesto, “lo importante de estos estudios es la cola de largos supervivientes”: “Ves que a los dos años un porcentaje de pacientes siguen vivos y estos son los que sacan más beneficio”, agrega.

Inhibidores de PRPA tras la quimio

Pero no solo la inmunoterapia acompaña a la quimio en la lucha contra el cáncer. Un estudio presentado en cáncer de ovario y publicado también en el NEJM constata que el olaparib, un inhibidor de PRPA —una proteína que participa en la reparación del ADN— mejora la supervivencia de las pacientes si se usa como tratamiento de mantenimiento después de la terapia inicial (cirugía para eliminar la mayor cantidad de tumor posible y quimioterapia). El estudio se ha realizado en mujeres con carcinoma epitelial de alto grado (estos suponen el 80% de los tumores de ovario diagnosticados) y mutaciones en el gen BRCA. “Se ha logrado reducir hasta un 70% el riesgo de progresión de la enfermedad”, apunta la doctora Ana Oaknin, del Vall d’Hebron Instituto de Oncología y coautora del estudio

“Estos estudios cambian la práctica o confirman el cambio de la que ya se estaba haciendo, pero no de forma definitiva”, señala el oncólogo Josep Tabernero

Los genes BRCA activan proteínas que ayudan a reparar el adn. Cuando sufren una mutación (el 20% de las mujeres con cáncer de ovario avanzado), los procesos de reparación del adn fallan y aumenta el riesgo de cáncer de ovario a edades tempranas y que proliferen las células tumorales. Lo que hace el olaparib es, precisamente, dirigirse a las células tumorales para desactivar la función de la enzima PRPA como reparadora de su adn y dejar que mueran. “El 60% de las pacientes estaban libres de progresión. No hay lugar a dudas de la robustez del fármaco. La adición del olaparib reduce el riesgo de recurrencia”, zanja Oaknin.

El presidente de ESMO, Josep Tabernero, apunta que estudios como el de mama y el de ovario marcan un antes y un después en la atención a los pacientes. “Estos estudios cambian la práctica clínica o confirman el cambio de práctica que ya se estaba haciendo pero no de forma definitiva”, asegura.