Nueva era en el cáncer de pulmón

La Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón celebró la semana pasada su congreso mundial en Barcelona con la participación de más de 5.300 investigadores procedentes de 105 países. Estados Unidos y España, con 700 especialistas cada uno, tuvieron las representaciones más destacadas en este congreso que se celebra cada dos años y que tiene como objetivo acrisolar los avances y logros que se consiguen en cáncer de pulmón.

Tras el congreso se vislumbra una nueva era de conocimiento y su aplicación práctica para los enfermos de cáncer de pulmón y a término medio una nueva medicina oncológica basada en el valor predictivo de la quimioterapia y la progresiva incorporación de una medicina oral con gran predicción de respuesta ante las perturbaciones específicas de cada tumor. El cáncer de pulmón ha sido un muro casi infranqueable para la quimioterapia, pero las numerosas alteraciones genéticas que causan esa quimiorresistencia son a la vez su talón de Aquiles. En el congreso se ha abordado la forma de vencer dicha resistencia. El diseño de fármacos específicos para determinadas mutaciones, como las del gen EGFR, reflejadas en la aplicación del erlotinib, es el mejor ejemplo del avance que se está produciendo.

El GECP puede determinar un cambio en la práctica clínica al demostrar que la quimioterapia individualizada debe ser una práctica habitual

Un avance importante es la posibilidad de irradiar el pulmón en un momento preciso, para evitar el movimiento que se produce con la respiración

A este congreso se han presentado más de 1.500 aportaciones, agrupadas en 15 categorías distintas que abarcan desde la epidemiología y el tabaquismo al tratamiento de la enfermedad avanzada, las nuevas dianas terapéuticas o la aplicación de marcadores predictivos de respuesta, además de los avances en biología molecular.

- Diagnóstico e irradiación. Se han presentado novedades muy destacadas, entre ellas nuevas técnicas de visión endobronquial para la detección precoz, así como para mayor eficiencia en la identificación anatómica endoluminal del tumor y una mayor productividad en la obtención de tejido tumoral. También se han presentado técnicas de navegación electromagnética por broncoscopio, y de ecografía endobronquial y broncoscopio con autofluorescencia. Entre las nuevas técnicas de imagen sobresale sin duda la aplicación del PET-TAC, que integra ambas técnicas radiográficas y que analiza el comportamiento dinámico y metabólico del tumor. También se ha revelado extraordinariamente útil en el análisis de la respuesta a los tratamientos combinados de irradiación y quimioterapia.

En los avances en técnicas de irradiación sobresalen las de planificación en cuatro dimensiones en lugar de tres (4-D), y los estudios de aumento de dosis y de modulación de la intensidad de la dosis para preservar las estructuras anatómicas normales. En los nuevos conceptos de irradiación, adquiere gran importancia reducir los volúmenes que irradiar a la par que aumentar la intensidad en el tumor. También constituye un avance muy significativo la irradiación del tumor en el momento oportuno, porque el pulmón no es un órgano estático y durante la respiración la mayoría de tumores pulmonares se desplazan con el movimiento respiratorio. Esto implica que con las técnicas actuales de irradiación se tienen que utilizar grandes volúmenes para incluir el tumor en el campo de irradiación, so pena de incurrir en una irradiación subóptima al no poderse alcanzar partes del tumor a causa de los movimientos respiratorios. Por eso son muy importantes las técnicas que permiten disparar la irradiación sólo en el momento preciso en que el pulmón queda inmóvil entre los ciclos respiratorios.

Uno de los ámbitos en los que más empeño hay en mejorar la supervivencia es en los estadios incipientes de cáncer. Se sabe que a pesar de una cirugía perfecta, un número importante de pacientes sufre recidiva de la enfermedad. Esto viene condicionado por la identificación de metástasis en los ganglios torácicos durante la intervención quirúrgica. En el congreso se presentaron los resultados de un estudio de quimioterapia posoperatoria preventiva de dicha recidiva con vinorelbina / cisplatino. Este estudio, conocido como ANITA y que cuenta con 10 años de seguimiento principalmente en Francia, España, Italia y Polonia, ha demostrado el efecto beneficioso de la quimioterapia adyuvante en pacientes intervenidos que tienen ganglios afectados. Este estudio apunta por primera vez al beneficio sinérgico de la radioterapia posoperatoria cuando hay ganglios mediastínicos metastásicos.

En el ámbito quirúrgico el aspecto más remarcable es la preservación de tejido. Se demostró que tras una quimioterapia de inducción la cirugía posterior tiene que ser en forma de lobectomía, es decir, la extirpación de un lóbulo del pulmón en lugar de todo el pulmón (neumonectomía) para obtener la máxima eficacia.

- Tratamientos combinados. En referencia a los tratamientos combinados de quimioterapia y radioterapia, se demostró que la consolidación con docetaxel tras la administración concomitante de quimioradioterapia mejora claramente la supervivencia de los enfermos con cáncer de pulmón localmente avanzado. Dicha estrategia terapéutica se consolida hoy por hoy como una de las mejores bazas para esta situación concreta.

En cáncer de pulmón diseminado con metástasis a órganos alejados se han presentado resultados que ya se expusieron en el congreso americano de oncología médica (ASCO) celebrado en mayo en Orlando: la adición a la quimioterapia de un nuevo fármaco que ataca la nutrición vascular del tumor (bevacizumab) añade un beneficio sustancial en la supervivencia.

Aparecen además nuevas líneas de investigación muy atractivas. Ahora se sabe, por ejemplo, que una mayoría de tumores de pulmón pueden sobreexpresar receptores hormonales como los de estrógenos o aromatasa y que ello guarda relación con la expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Otro campo de interés es la utilización de vacunas, entre ellas vacunas dirigidas a antígenos tumorales, que han demostrado un aumento de supervivencia en pacientes tras quimioradioterapia. También son de interés las vacunas dirigidas a unos nuevos antígenos conocidos como toll-like receptors: los primeros resultados apuntan a un aumento de respuesta cuando se combina con la quimioterapia.

- Biología molecular. En biología tumoral también se observan importantes avances. Entre ellos una vía de activación del cáncer de pulmón que se conoce como la vía Wnt, que cuando es activa induce la estimulación de múltiples señales en las células tumorales para su proliferación y resistencia a la quimioterapia. La metilación (anulación) del gen supresor WIF-1 es el responsable principal de la activación de dicha vía tumoral. Otros trabajos han estudiado las alteraciones que inducen las mutaciones del gen LKB1, que realiza múltiples funciones y su conocimiento es vital para el control del cáncer y en particular del de pulmón.

Aspectos reseñables de gran interés para el lector y las familias de los pacientes, son el futuro de la quimioterapia y la adecuada selección de enfermos para la optimización del uso de la quimioterapia y de los nuevos fármacos dirigidos a determinadas dianas moleculares del tumor. El Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) fue sobresaliente en sus aportaciones, con la exposición de la experiencia en perfiles de metilación en el ADN circulante del suero. También puso de manifiesto la importancia de la concentración del ADN circulante y niveles séricos de VEGF y EGFR.

El grupo español ha culminado el primer estudio mundial de quimioterapia individualizada en pacientes con cáncer de pulmón diseminado. Dicho trabajo se inició en el año 2001 y ha incluido a más de 400 enfermos. La base del estudio radica en un concepto totalmente nuevo que estriba en la necesidad de poder analizar tejido del tumor para las variantes genéticas que predicen el tipo de quimioterapia a la que el paciente pueda responder mejor. Los resultados de los primeros 264 enfermos demuestran claramente que la quimioterapia individualizada con docetaxel/cisplatino dobla la posibilidad de respuesta con relación a una quimioterapia estándar cuando los niveles de expresión de mRNA del gen ERCC1 son bajos.

Con esta aportación, el GECP puede determinar un cambio en la práctica clínica al demostrar que la quimioterapia individualizada debe ser una práctica habitual. Asimismo, un estudio farmacogenético del GECP con docetaxel/cisplatino basado en los resultados del polimorfismo del gen XPD demuestra por primera vez que los resultados de la quimioterapia son distintos según las variantes de este gen, que se identifica en el ADN normal de la sangre periférica.

- Análisis de mutaciones.

Docenas de trabajos aportaron también información acerca del gran descubrimiento que tuvo lugar el año pasado sobre las mutaciones del gen EGFR en cáncer de pulmón. Tales mutaciones se concentran en un subgrupo de pacientes con adenocarcinoma, especialmente en adenocarcinoma de no fumador o exfumador, y su presencia supone una respuesta y una supervivencia excepcional a fármacos que se administran por vía oral como gefitinib o erlotinib.

En la sesión plenaria, el GECP explicó el gran esfuerzo que se está realizando en España para que se determine dicha mutación en todos los enfermos con adenocarcinoma de pulmón. Desde el mes de abril se han determinado en el laboratorio de biología molecular del Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona las mutaciones en más de 230 pacientes españoles. La frecuencia de dichas mutaciones por el momento es del 15% y alcanza el 60% en adenocarcinomas de pulmón de no fumadores y el 30% en ex fumadores.

Las respuestas al tratamiento oral con erlotinib son muy superiores a las que se acostumbran a ver con la quimioterapia, incluyendo la desaparición de metástasis cerebrales y una esperanza de supervivencia nunca vista hasta ahora. Un aspecto notorio en pacientes cuyos tumores presentan dichas mutaciones es que no precisan de quimioterapia o radioterapia. El ritmo de recepción de biopsias para la determinación de dichas mutaciones es de cuatro o cinco por día.

La senda para la curación del cáncer de pulmón ya está trazada. La identificación de múltiples mutaciones en otros genes y el desarrollo de fármacos para cánceres con alteraciones genéticas específicas está en curso. Este nuevo conocimiento de la oncología pulmonar implica un esfuerzo titánico por parte de todos y el concurso de los cirujanos torácicos, que pueden aportar una cirugía diagnóstica para la obtención de tejido; de los neumólogos, que con las nuevas técnicas de visualización endoscópica pueden obtener una mayor cantidad de tejido del tumor para análisis genéticos, y la de los abnegados anatomopatólogos, para la correcta cesión de tejido y la exquisita identificación histopatológica de los tumores.