Células tumorales manipuladas para estudiar nuevos fármacos

Qué mejor que reproducir un hígado en miniatura para poder predecir con exactitud los efectos de los medicamentos en el cuerpo humano. Bajo esta premisa, investigadores de la unidad de hepatología experimental del hospital La Fe de Valencia han puesto en marcha un programa destinado a acortar los plazos de ensayo de la eficacia de los fármacos y evitar la experimentación con animales. El hígado es la principal puerta de acceso de los fármacos que se ingieren por vía oral, pero el cultivo de células hepáticas para probar en ellas los efectos farmacológicos presenta numerosas complicaciones que no ofrecen las células tumorales de hígado.

El doctor Ramiro Jover ha logrado, mediante manipulación genética, que las células oncológicas se comporten de forma similar a las de un hígado sano, lo que permite experimentar in vitro con ellas los efectos de los medicamentos, una investigación que ha recibido el Premio Europa de la fundación alemana Rottendorf sobre el desarrollo de modelos celulares para evitar análisis con animales.

El trabajo ha recibido el Premio Europa de la Fundación Rottendorf de Alemania

Las celulas tumorales se multiplican más y son más resistentes que las células sanas

El hígado es el lugar donde se produce el metabolismo de los medicamentos que se administran por vía oral, casi el 90% de los productos en el mercado. En este órgano es donde las enzimas, especialmente las oxidativas denominadas citocromos P450, transforman el fármaco original en uno o varios derivados llamados metabolitos que se dirigen a la parte afectada del enfermo y que por lo general son de fácil eliminación. Algunos de ellos son los principios activos que curarán al paciente, otros son inocuos y puede que algunos de los derivados resulten más peligrosos que el fármaco original. De ahí la importancia de conocer, en el proceso de elaboración de un nuevo medicamento, cuál será el proceso de transformación del fármaco.

El desarrollo de un nuevo producto es una empresa arriesgada que precisa una inversión de unos 10.000 millones de pesetas. Cada año, la industria farmacéutica desarrolla miles de moléculas que son sometidas a ensayos biológicos, farmacológicos y toxicológicos, la llamada fase preclínica de la investigación.

En esta etapa, la experimentación más intensa es la que se realiza con animales, confiando en que el metabolismo animal de los medicamentos será similar al humano y pensando en que los efectos tóxicos que sufran las cobayas empleadas serán extrapolables a los humanos. Pero estos supuestos no se ajustan a la realidad, como subrayan Ramiro Jover y José Castell, investigadores de la unidad de hepatología experimental de La Fe, que lleva más de 18 años estudiando modelos in vitro humanos para ajustar al máximo los efectos de los medicamentos.

Lo ideal sería cultivar hepatocitos, es decir, células hepáticas capaces de expresar durante muchos días funciones bioquímicas propias del hígado, y probar en ellas el perfil metabólico de los nuevos fármacos. Pero este sistema tiene importantes limitaciones. La fundamental es que los hepatocitos no se dividen en cultivo, lo que requiere contar con tejido humano de hígado de forma continuada, una exigencia que choca con la poca disponibilidad existente de muestras hepáticas.

¿De dónde extraer entonces las grandes muestras de tejido necesarias para probar los medicamentos? Para los investigadores valencianos, la respuesta a este interrogante está en las células aisladas de tumores de hígado (hepatomas). Frente a los hepatocitos, tienen una enorme capacidad de multiplicación en cultivo y además son mucho más resistentes que las células hepáticas sanas. Sin embargo, presentan un importante problema: no son capaces de realizar el metabolismo de los fármacos ya que tienen dormidos los genes que expresan los citocromos P450.

El trabajo premiado de Jover se ha encaminado a modificar genéticamente las células cancerosas de forma que expresen los enzimas encargados de metabolizar los fármacos para tener así una fuente de tejido de fácil acceso, resistente y prolífica en la que realizar pruebas. Y el galardón ha reconocido el original camino empleado por el investigador valenciano. El problema de la enzima P450 es que, en las células cancerosas los genes que la expresan están inactivados debido a la falta de unas proteínas, llamadas factores de transcripción, responsables de la activación o inhibición de los genes.

En lugar de introducir los genes activados, Jover ha introducido determinados factores de transcripción en el núcleo de las células tumorales a través de virus modificados genéticamente, de forma que son capaces de activar los genes dormidos y lograr que expresen las enzimas que permiten metabolizar a los medicamentos. De esta forma, ha conseguido convertir este tejido en algo muy parecido a las células de hígado sanas, lo que hace posible probar el comportamiento del hígado ante la administración de compuestos farmacológicos.