¿Por qué la actividad intelectual frena el desarrollo del Alzheimer?
Para entender la explicación hay que sumergirse brevemente en el complejo y enigmático mundo de la neurona. La inmersión requiere pensar un poco, pero eso, como ya queda dicho, puede tener ciertas ventajas en la edad madura.
El Alzheimer siempre aparece asociado a -y posiblemente está provocado por- la acumulación en las neuronas de un fragmento de proteína llamado amiloide. La proteína de la que proviene el amiloide se denomina (de forma poco sorprendente) Proteína Precursora del Amiloide, o APP. Esta proteína puede sufrir cortes en varios sitios distintos: alfa, beta y gamma. El corte en alfa produce fragmentos normales, no patológicos. El corte en beta/gamma produce amiloide y es la causa última de la enfermedad [véase gráfico].
La hipótesis habitual sobre el Alzheimer es que la enfermedad puede generarse por dos razones. La primera es que el paciente sufre una alteración en la propia proteína APP que la hace más susceptible de lo normal al corte beta/gamma, y por lo tanto genera con excesiva facilidad fragmentos de amiloide. La segunda es que las tijeras (proteasas) que ejecutan el corte beta/gamma se vuelven hiperactivas por alguna razón desconocida, con el mismo resultado final.
El equipo del EMBL, dirigido por Carlos G. Dotti, y con la española María Dolores Ledesma como investigadora principal, ha dado con una hipótesis alternativa (presentada en EMBO Reports vol. 1 no 6). Según esta teoría, la razón de la acumulación del amiloide no es el exceso de cortes beta/gamma, sino la escasez de cortes alfa. En el gráfico puede verse que el resultado sería el mismo, y la nueva teoría tiene muchas ventajas sobre la anterior.
Una de las zonas del cerebro más afectadas en los pacientes de Alzheimer es el hipocampo, que tiene una función muy importante en el aprendizaje y en el almacenamiento de la memoria. Ledesma y Dotti han comprobado que las neuronas del hipocampo poseen una tijera (proteasa) llamada plasmina, una vieja conocida de los biólogos por su papel en otro sistema fisiológico muy distinto: la coagulación de la sangre. Las proteasas cortan a las proteínas en posiciones específicas, y la plasmina es capaz de cortar a la APP precisamente en el sitio alfa (el que no produce amiloide patógeno).
El Alzheimer podría explicarse, por lo tanto, por una reducción en los niveles cerebrales de plasmina. ¿Tienen los pacientes una cantidad anormalmente baja de plasmina en el hipocampo? Efectivamente, según han demostrado Ledesma y Dotti.
Otro dato puede acabar de cerrar el círculo argumental. Se sabe, por experimentos con ratones, que el aprendizaje de una tarea provoca -entre otras cosas- un aumento a largo plazo de los niveles de plasmina en las neuronas. Es muy probable que, en los seres humanos, la actividad intelectual sostenida produzca un efecto parecido.
De ser así, los científicos del EMBL tendrían por fin una explicación del curioso efecto mencionado al principio: que la actividad intelectual retrasa el desarrollo del Alzheimer. El incremento de plasmina sería la clave.
'No hemos demostrado esta teoría por encima de toda duda razonable', admite Dotti. 'Pero si usted es Sherlock Holmes y ve a un hombre con un cuchillo ensangrentado y a sus pies hay una víctima apuñalada, ¿qué hipótesis le propondría al doctor Watson?'
Encefalopatías
Y una cosa más. Según datos muy recientes (Nature 23 de noviembre 2000, pág. 479), la plasmina también tiene una relación con otro tipo de enfermedades cerebrales caracterizadas por agregados anormales de proteínas en las neuronas: las encefalopatías espongiformes causadas por priones, como el mal de las vacas locas. En concreto, la plasmina tiende a asociarse con la forma anormal del prion, pero no con la normal.
Los científicos del EMBL están intentando confirmar sus resultados mediante la modificación genética de ratones. Si lo logran, los farmacólogos podrían encontrar interesante buscar formas de activar la plasmina cerebral en los pacientes de Alzheimer, encefalopatía espongiforme y varias otras enfermedades neurodegenerativas.
