Científicos españoles hallan la causa de la 'enfermedad de la orina negra'

Por largo tiempo, la enfermedad de la orina negra o alcaptonuria ha traído de cabeza a los médicos, incapaces de discernir las extrañas razones por las cuales los afecta dos tiznaban pañales y camisas de sudor y orina oscuros como vino tinto. Un paso decisivo se dio en 1902, cuando el británico Archibald Garrod detectó su raíz en un trastorno congénito vinculado al exceso de ácido homogentísico, responsable de la pigmentación de sudor y orina. Desempolvando las leyes de Mendel, Garrod explicó la alcaptonuria en términos de caracteres recesivos, convirtiéndola en la primera patología hereditaria descrita genéticamente. Pero no llegó a desentrañar el mecanismo íntimo de la alcaptonuria, des de entonces un enigma clásico de la genética.Hoy el enigma ya no es tal gracias a la labor de investigadores del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), con apoyo de la Fundación José Antonio de Castro. La identificación de un defecto en el gen HGO como la causa del desarreglo metabólico desencadenante de la alcaptonuria ha zanjado definitivamente el asunto, mereciendo el hallazgo un elogioso editorial de la revista Nature Genetics, en donde se acaban de publicar los detalles de la investigación.La alcaptonuria es una patología de lenta incubación; aparte de la coloración de la orina no tiene otras manifestaciones hasta la tercera o cuarta década de vida, cuando el alcaptonúrico comienza a acusar el daño producido por el ácido homogentísico acumulado en las articulaciones y cartílagos, en los síntomas de una artritis incapacitante e incurable. Encontrar el origen sólo ha sido posible con la metodología para pescar genes desarrollada por el equipo dirigido por Santiago Rodríguez de Córdoba y Miguel Ángel Peñalva, respaldada en el enorme caudal de información genética generada por el Proyecto Genoma Humano.Una pieza esencial de ese enfoque ha sido el desarrollo de un modelo fúngico diseñado por ingeniería genética en el laboratorio de Peñalva, genetista especializa do en hongos. El científico manipuló una variante del moho As pergillus nidulans, de modo que reprodujera los procesos químicos de la alcaptonuria. Con el hongo en el papel de cobaya se pudo localizar un gen que codificaba la enzima HGO, la sustancia que contrarresta la acumulación de ácido homogentísico en las personas sanas. ¿Se trataría del mismo gen que segrega la enzima HGO en los seres humanos?Los datos aportados por el Proyecto Genoma Humano se depositan en bibliotecas genómicas las cuales fueron consultadas por el equipo español con el propósito de comparar la secuencia del gen fúngico con las de genes humanos. Finalmente, hallaron un gen notablemente parecido (los genes que participan en procesos básicos son muy similares en todas las especies) al que denominaron HGO.Identificado el sospechoso principal, quedaba por demostrar que su ausencia o defecto provocara el exceso de ácido homogentísico causante de la alcaptonuria. En el laboratorio de Rodríguez de Córdoba se demostró la existencia de mutaciones del gen HGO en pacientes alcaptonúricos, y, con la ayuda de biólogos del hospital de la Princesa de Madrid, se localizó el gen en el cromosoma tres humano. La prueba final fue la reproducción en el tubo de ensayo del gen mutante; allí se observó que no producía la enzima HGO.

Había quedado demostrado entonces que la alcaptonuria se origina en una mutación defectuosa del gen HGO y que los enfermos con alcaptonuria portan dos copias defectuosas de este gen. En suma: del hongo a la biblioteca genómica y de allí al ser humano: tal es la clave metodológica para identificar un gen defectuoso aquí desarrollada.

El descubrimiento tendrá aplicación terapéutica en una prueba diagnóstica. La próxima meta de los investigadores del CIB es de índole epidemiológico: la creación del mapa de la alcaptonuria en España, "para la cual pedimos a los enfermos del país, estimados en doscientos, que contacten con nosotros", invita Rodríguez de Córdoba.