Cuglievan Gulman: “Quizá en unos años las leucemias agresivas desaparezcan”

Hace unas semanas, una noticia dio la vuelta al mundo. Una píldora experimental llamada revumenib había curado a 18 pacientes con leucemia mieloide aguda, un tipo de cáncer muy agresivo, que no respondían a otros tratamientos. En el grupo de investigadores está Branko Cuglievan Gulman , de 38 años, un limeño de ascendencia croata, actual jefe de la sección de leucemia y linfoma del centro de cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas. Este pediatra oncólogo que reside en los Estados Unidos desde hace casi una década conversó con EL PAÍS sobre uno de los ensayos clínicos preliminares más prometedores en la búsqueda de una cura para una de las leucemias más mortales.

En los adultos, la supervivencia a los tres años del diagnóstico apenas llega al 25%, mientras que los niños presentan una supervivencia de entre el 70% y 30%, dependiendo de la mutación que sufran. “Yo sigo una línea de experimentar terapias en pacientes que no tienen cura. No hay mayor impacto que revertir un diagnóstico adverso”, dice desde Houston el doctor Cuglievan Gulman tras haber participado en un simposio, en Países Bajos, en el Princess Maxima, el centro de cáncer infantil más grande de Europa.

Pregunta. ¿Cómo llega a su edad a formar parte de una de las investigaciones más esperanzadoras de los últimos tiempos?

Respuesta. He sido muy afortunado. Cuando te encuentras con gente con la que tienes muchas afinidades y hay intención de ayudar al ser humano, trabajas en conjunto. Tuve la suerte de estar en el momento preciso. La compañía Syndax Pharmaceuticals eligió seis centros de cáncer para brindar su medicina revumenib y yo participé como el investigador principal en niños del MD Anderson.

P. La investigación comenzó en noviembre de 2019, con 68 pacientes, ocho de ellos niños. ¿Cómo se convence a los padres para que embarquen a sus hijos en un proyecto experimental?

R. Todo depende de cuál es tu plan b. El plan b de un niño que ha tenido una recaída en leucemia con la mutación KMT2A sería ¿una quimioterapia extremadamente fuerte? Eso es regresar a lo mismo que ya hiciste y no con buenos resultados. En ese contexto, probar con una medicina nueva supone una esperanza para las familias y la humanidad.

P. 18 pacientes lograron una remisión completa.

R. A mí me gusta compararlo con la naturaleza. Imagínate un campo de palmeras repleto de mala hierba, la remisión completa quiere decir que la medicina ha conseguido desaparecer todo de raíz y que hayan crecido palmeras altas y sanas. El estudio es tan bueno que solo se está destacando a estos dieciocho, pero el 53% de los pacientes se quedaron sin células de leucemia. Es decir, sin mala hierba. La mitad de los niños entraron en remisión completa. Todo esto se ha logrado sin quimioterapias, solo tomando medicina por la boca.

P. ¿Cómo funciona el revumenib y qué lo hace tan distinto a otras terapias?

R. La leucemia que tienen estos pacientes son causadas por dos alteraciones genéticas: la KMT2A y la NPM1. ¿Qué causan estos genes? Que las células se aloquen y no maduren. Que se estanquen en su crecimiento y se vuelvan inservibles. El cuerpo se llena de estas células inmaduras con estos defectos. En el ADN de las células enfermas hay una proteína llamada menina. Descubrimos que el revumenib inhibe la menina. Al hacerlo es capaz de generar la maduración de las células que se había interrumpido, que pasan a ser funcionales. Es algo muy novedoso.

P. La arquitecta lituana Algimante Daugelaite, de 23 años, ha explicado su historia. Antes del tratamiento, sentía que su muerte era inminente y hoy tiene esperanza. ¿Qué otros casos hay?

R. Una paciente de 16 años que tuvo linfoma, luego le dio leucemia y le habían dado días de vida. Probó el revumenib y hoy lleva dos años y medio curada. O un paciente de seis años que vino de otra ciudad de Estados Unidos, había recaído y la familia quiso probar cosas nuevas. Hoy es un niño feliz en el colegio. Tengo muy presente a otro paciente muy cariñoso que vino de Florida. Le habían dado seis líneas de tratamiento y no lo podían poner en remisión. Le dimos esta medicina y se curó. Me regaló una camiseta de la selección peruana de fútbol. Tengo muchos recuerdos fabulosos de estos pacientes.

P. ¿La leucemia ha afectado a su círculo más cercano?

R. Tengo amigos que han tenido leucemia, y he sufrido con eso. Pero además he sufrido como oncólogo. He llorado mucho, pero me alegro mucho también. A muchos pacientes que se han vuelto mis grandes amigos les ha regresado la leucemia y he tenido que decirles que no voy a poder curarlos. En ocasiones he tenido que pedirle a otro médico que hable por mí. Somos seres humanos. Mi esposa sabe que cuando llego a casa con una botella de vino hay un niño en remisión o un paciente desahuciado que se curó. No hay nada más extraordinario.

P. Suele decir que no existe mejor sensación que decirle a los padres de un niño con cáncer que se ha curado.

R. Es indescriptible. No hay Navidad ni Año Nuevo que no me saluden. Me mandan dibujos o me escriben cartas. La gente no se olvida, ¿sabes? Y aquellos que pierden la batalla, pero cuyas familias saben que lo has dado todo, tampoco se olvidan.

P. ¿Algún día los niños dejarán de morir de leucemia?

R. Totalmente. Estamos cada vez más cerca. En Estados Unidos hace 50 años la sobrevida de la leucemia linfoblástica era 40% y hoy es 97%. Imagínate. Y la leucemia mieloide, que es más letal, hoy es 64% en Estados Unidos antes del revumenib. Quizá en unos años las leucemias agresivas desaparezcan.

P. Se han observado algunos síntomas adversos al revumenib.

R. Uno es la prolongación del QT, la distancia entre dos latidos del corazón. Esta medicina hace que se separen un poco. A partir de eso se consideró bajar la dosis. Y el otro es el síndrome de diferenciación. Lo que sucede es que cuando de pronto a las células les quitas el KMT2A o el NPM1 maduran, pero lo hacen de una manera inmediata, grotesca, y eso genera que el cuerpo se desestabilice y que algunos pacientes desarrollen coágulos, fiebre, falta de aire, hallazgos en el pulmón y la piel o síntomas como los de una gripe. Pero esto tiene solución. Se puede bajar la intensidad del síndrome de diferenciación sin necesidad de bajar el efecto de la medicina con otros fármacos.

P. ¿Ha habido pacientes que han mostrado resistencia al tratamiento?

R. Sí. El KMT2A está presente en distintos tipos de leucemia: leucemia mieloide, leucemia linfoblástica, leucemia de tipo b, entre otras. ¿Qué subgrupo fue el que más respondió? Eso es lo que debemos analizar para saber quiénes son los que más se benefician. A la par de nuestro estudio, Scott Armstrong, del Instituto Oncológico Dana Farber, identificó que un 40% de estos pacientes podrían tener mutaciones de resistencia. Ya estamos encontrando estas mutaciones. La siguiente generación de medicinas deberá bloquear estos mecanismos de resistencia.

P. ¿La idea es acompañar el revumenib con una terapia convencional contra el cáncer?

R. La idea es combinarlo para que pueda incrementar sus chances de eficacia y reducir los mecanismos de defensa. Actualmente ya lo estamos combinando con algunas quimioterapias a dosis bajas en todo Estados Unidos. La idea es seguir combinándolo para encontrar la mejor receta para estos pacientes que antes tenían una supervivencia terrible, y una vez que caían no había nada que hacer. Solo quedaba rezar. Hoy ya no.

P. Si finalmente se aprueba la pastilla, ¿cuánto podría costar?

R. Entiendo que a veces los costos de estas medicinas son exagerados, pero también entiendo que las compañías farmacéuticas han invertido billones de dólares y necesitan compensarlo con costos extremos. Considero que la compañía Syndax Pharmaceuticals tiene como objetivo dársela a todos los pacientes apenas sea aprobada por la FDA. Normalmente estas investigaciones se hacen primero en adultos y luego en niños, pero aquí se ha tomado en cuenta a las dos poblaciones. Hay un compromiso. El estudio de fase 2 que se enfoca en analizar la eficacia del revumenib ya comenzó. Se calcula que se publicará a fines de año.

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