Serena Nik-Zainal: “Nunca llegaremos a vivir sin cáncer, pero sí retrasaremos su aparición”

Escuchar a Serena Nik-Zainal hablar sobre cáncer llena a cualquiera de esperanza. “Ahora mismo cada célula de mi cuerpo está acumulando mutaciones, así que si viven lo suficiente será inevitable que acaben desarrollando un tumor”, reconoce esta médica y genetista de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). “Dicho esto, recordemos que un humano está hecho de 30 billones de células, todas acumulando mutaciones, y solo una de ellas dará inicio a un cáncer a lo largo de mi vida. Esto es sorprendente. Además, sabemos que solo una de cada tres personas desarrolla cáncer, lo que supone que en realidad hay una única célula cancerosa por cada 90 billones de células humanas sanas. Esto nos muestra que el cuerpo es bastante bueno a la hora de evitar el cáncer a pesar de acumular mutaciones. De hecho, es asombroso lo resistente que es”, resalta.

La explicación de esta maravilla es que dentro de cada una de nuestras células hay mecanismos que reparan el daño en el ADN que sucede por el simple hecho de estar vivos. El oxígeno y el agua que necesitamos para vivir dañan el ADN. El tabaco, el alcohol o la luz solar que nos llega del exterior, también. El cáncer desactiva esos mecanismos reparadores, lo que le permite acumular decenas, cientos, miles, millones de mutaciones que son su libro de instrucciones para generar un crecimiento aberrante y desaforado de las células malignas. Los humanos entendemos mucho mejor nuestro libro de instrucciones — nuestro genoma— que el del cáncer.

El empeño de Nik-Zainal, británica de origen malasio de 45 años, es llegar a entender esa programación aberrante. La investigadora acaba de coordinar la publicación del mayor catálogo de genomas del cáncer del mundo: la secuencia completa de los tumores que sufrieron más de 18.000 personas de varios países, incluida España. Los datos —publicados hoy en la revista Science— son el mayor compendio de mutaciones del cáncer al que la ciencia ha tenido acceso. En esta ingente base de datos Nik-Zainal busca marcas y patrones que pueden explicar por qué apareció cada cáncer y, sobre todo, si ya existe el fármaco que podría curarlo.

En esta entrevista la científica explica las implicaciones de su trabajo para nuestra comprensión del cáncer y la búsqueda de nuevos tratamientos, un asunto del que hablará hoy en un simposio organizado por la Asociación Española de Genética Humana.

Pregunta. ¿Qué sentido tiene estudiar todas las marcas que el cáncer deja en nuestro ADN y no solo las que sabemos que sirven para algo?

Respuesta. Esas marcas son como huellas en la arena. Vas a la playa y ves un montón de pisadas que parecen esparcidas al azar. Pero si te fijas bien puedes distinguir cuáles son de una persona y cuáles de un animal. Puedes saber cuáles son de perro y de pájaro. En las humanas, puedes saber si las dejó un adulto o un niño. Si andaban o corrían y hacia dónde. Estudiando esas marcas puedes averiguar si el tumor de una persona tiene un defecto genético que lo hace muy vulnerable ante un medicamento concreto. A todas esas marcas las llamamos firma genética del cáncer.

P. ¿Cuántas firmas genéticas puede haber en un tumor y cómo saben cuáles son importantes?

R. Nuestra comprensión sobre este asunto cambia constantemente porque es un campo muy nuevo. Aún estamos aprendiendo, pero sí puedo decirte que cuando analizas cualquier cáncer no ves un solo patrón de mutaciones, sino varios. A veces son solo dos y a veces hay siete o más. Todo depende del tipo de tumor y de la edad. Los pacientes más jóvenes suelen tener menos mutaciones porque han vivido menos. Normalmente un cáncer tiene entre cuatro y siete patrones. Eso supone que hay un número muy variable de mutaciones específicas, desde 1.000 a un millón o más. Pero incluso los tumores con menos mutaciones presentan a veces patrones clarísimos que te dicen: este cáncer es vulnerable a este fármaco.

P. ¿Con qué frecuencia pasa eso?

R. Si sufres un cáncer de ovario, te diré que tienes muchísimas probabilidades de mejorar si conozco la firma de tu cáncer. Lo mismo pasa con el cáncer de mama, de colon o de útero. Luego hay otros donde la firma no es tan útil por ahora, sobre todo los tumores en niños, porque tienen menos mutaciones.

P. En cáncer de mama usted descubrió la kataegis, ¿qué es?

R. Yo aún era estudiante de doctorado. Miraba todos los datos de los pacientes. En aquel momento solo teníamos 21 personas y aun así era un volumen de datos atroz. Lo primero que entendí es que cada paciente tenía un genoma de cáncer único, muy distinto del siguiente. Sin embargo, ¡todos recibían el mismo tratamiento! Había un paciente con una cantidad descomunal de mutaciones. Todas estaban agolpadas en una zona concreta de su genoma: el cromosoma seis. Las mutaciones estaban muy pegadas unas a otras. Eran erratas de una letra. El ADN tiene cuatro letras GATC, y aquí todas seguían el mismo patrón: la letra C, citosina, se volvía T, timinina. Eso tenía que significar algo porque en teoría cualquier letra puede mutar a cualquier otra. Era como si en este lugar del genoma hubiese una enorme tormenta, que en griego antiguo se dice kataegis.

P. ¿Y resultó ser algo importante?

R. Cuando miramos más pacientes que sufrían otros tipos de tumor encontramos la misma hipermutación. Ahora sabemos que kataegis es algo común en tumores de varios órganos distintos. Sucede porque una parte del genoma se parte. El sistema de reparación de la célula intenta volver a unirlo, pero al hacerlo se come otras letras adyacentes y causa más mutaciones.

P. ¿Es bueno o malo que un tumor tenga esta marca?

R. En cáncer de mama HER 2 positivo sucede mucho. Y cuando tienes este tipo de tumor de mama puedes recibir una terapia dirigida a esa proteína, lo que mejora mucho las posibilidades de supervivencia. Probablemente esta tormenta aumenta las copias de ciertos genes contra los que podemos dirigir una terapia. Pero también vemos estas hipermutaciones en otras zonas del genoma, en otros tumores, y no sabemos qué efecto tienen. Necesitamos estudiarlo más.

P. ¿Cómo se traduce toda esta información sobre firmas del cáncer al tratamiento de los pacientes?

R. Uno de los mecanismos de reparación genética está relacionado con mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que son hereditarias y aumentan el riesgo de sufrir tumores de mama a lo largo de la vida. Hay medicamentos específicos para las mujeres que han heredado este marcador, como los inhibidores de PARP. En uno de nuestros primeros estudios descubrimos que estas mujeres tienen unos patrones de mutaciones muy característicos y después vimos que esos patrones son tan claros que predicen si el tumor tiene mutaciones de BRCA1 o BRCA2. Hemos desarrollado un sistema de inteligencia artificial —un algoritmo— que lee genomas del cáncer y da una puntuación. Lo que vimos es que uno de cada cinco tumores de mama tienen una deficiencia en estos genes. Esto significa que hay muchos pacientes que han adquirido esas mutaciones no por herencia, sino a lo largo de sus vidas de forma espontánea. Y es muy probable que sus tumores sean vulnerables a la misma droga. Ese algoritmo lo hemos estudiado en dos ensayos clínicos con pacientes de fase uno y dos. El de fase dos nos mostró que el algoritmo puede determinar qué paciente se beneficiará de recibir los inhibidores de PARP. No solo podemos ver los patrones, sino predecir la evolución de un tumor. Ahora estamos montando la fase tres, que la última antes de que podamos usarlo en práctica clínica.

P. ¿Cómo ayuda a los pacientes saber estos datos?

R. Ahora mismo todo el mundo recibe el mismo tratamiento. Si sé que conmigo no va a funcionar, no quiero recibirlo, porque supone muchos efectos secundarios. Por otro lado, puedes dar el fármaco al paciente cuanto antes, si es que es apto para ello, y aumentar sus posibilidades de supervivencia. Y el impacto económico es muy importante, porque puedes hacer que los pacientes mejoren antes con menos fármacos y reduces el gasto asociado a efectos secundarios de una droga que no funciona.

P. Estar vivo supone acumular mutaciones, lo que aumenta el riesgo de cáncer. ¿Será posible algún día eliminar este vínculo, evitar el cáncer al 100%?

R. ¿Podemos llegar al punto en el que no haya ni una sola célula cancerosa? Probablemente no. Pero creo que sí podemos retrasar la aparición de esa célula, de esos tumores. Nos queda mucho por delante y no tengo una bola de cristal para saber cuándo llegará, pero creo que podemos conseguirlo.

P. ¿Será posible evitar el cáncer antes de que ocurra?

R. Eso espero. Hay cánceres familiares que muestran una firma genómica clara antes de aparecer. Aunque aún no sabemos cómo evitar que se forme el tumor. Sobre esto hemos publicado la mayor lista de genomas completos del cáncer de todo el mundo en la revista Science. Hemos encontrado 58 nuevas firmas genómicas del cáncer. Hasta conocíamos otras 51, así que con este trabajo doblamos la muestra. Algunas se deben a defectos genéticos heredados de los padres y otros por factores externos. No sabemos cómo se originan todos ellos, pero al menos ahora podemos verlos y estudiarlos. La lista de firmas no deja de crecer, así que lo que hemos hecho también es crear una herramienta informática para que otros equipos puedan buscar nuevas firmas genómicas.

P. ¿Hay algún avance más en este nuevo catálogo de tumores?

R. Uno se refiere a la exposición al ácido aristolóquico. Es una sustancia cancerígena de origen vegetal. En los Balcanes la gente estaba expuesta a hojas en descomposición de algunas plantas que contenían esta sustancia y esto provocó una alta incidencia de cánceres de riñón e hígado. Lo que hemos encontrado es que tres pacientes de cáncer en la base de datos del Reino Unido tenían las firmas genómicas características de tumores causados por esta sustancia, aunque ellos no recordaban haber estado expuestos a ella. Así que vemos que estas técnicas pueden también desvelar que una persona ha desarrollado cáncer por estar expuesta a agentes cancerígenos sin que sea consciente de ello.

P. ¿Cuántas firmas genómicas distintas puede haber?

R. No tenemos ni idea. Nos queda mucho por hacer. Cuando hacemos ciencia, parece lento, pero los descubrimientos llegan rápido. Eso sí, cuando intentas traducir esos hallazgos en tratamientos, eso sí lleva muchos años de pruebas y proceso regulatorio. La revolución genómica ha sucedido tan rápido que la frontera de conocimiento está muy, muy por delante del proceso regulatorio. ¿Se puede mejorar? Tal vez sí, cambiando la forma en la que hacemos ensayos clínicos con pacientes. Seguimos pensando en la genómica de forma binaria: tienes una mutación o no la tienes. Pero el genoma es descomunal, tiene 3.000 millones de letras y hay miles de mutaciones que simplemente ignoramos en este momento. Hay que cambiar el chip y pensar en el genoma de otra manera. Cuando a una persona le detectan cáncer en el colon es probable que luego le hagan un escáner de otros órganos para saber si también está en ellos. ¿Por qué no hacemos lo mismo con el genoma? No podemos mirar a un solo gen o a unos cuantos, hay que mirarlo todo.

P. ¿Teme que estas nuevas técnicas creen desigualdad entre los pacientes que puedan acceder a este tratamiento personalizado y los que no?

R. Depende de si la droga en cuestión está protegida por patente. El verdadero reto tiene que ver con los datos. Ahora mismo hay proyectos de secuenciación genómica del cáncer en muchos países, incluido España. No hay límites a la hora de generar datos. El gran problema es conectar un perfil genético con la droga adecuada para él. Muchas veces esa droga no está ya protegida y es baratísima.

P. ¿Necesitamos un ejército de bioinformáticos que hagan esas conexiones?

R. La bioinformática es una herramienta más, como el microscopio o los rayos X. Lo que necesitamos es educar a los jóvenes para que piensen las preguntas adecuadas y que los bioinformáticos se las planteen a las inteligencias artificiales y a las bases de datos. Lo más importante son las preguntas que hacemos.

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