El sueño de la vacuna esterilizante contra el coronavirus empieza en la nariz

El aumento de los contagios en esta nueva ola de la pandemia de la covid, también entre vacunados, muestra que las actuales vacunas era necesarias, pero no suficientes. Estos fármacos fueron diseñados para reducir la gravedad de la covid, un trabajo que están realizando a la perfección. Sin embargo, no estaban pensadas para evitar la propagación de la enfermedad. Para eso, habría que aspirar a la llamada inmunidad esterilizante, es decir, cortar el avance del virus desde el principio. Hay ya decenas de ensayos, varios en humanos, que están probando otra forma de vacunar, que tiene por diana el punto de entrada: la nariz y la mucosa respiratoria. Los primeros resultados sugieren que la administración intranasal genera una mayor activación de la respuesta inmune que el pinchazo en el hombro.

Salvo algunas orales como la de la poliomielitis o modernas formulaciones nasales contra la gripe, la inmensa mayoría de vacunas son inyectadas intramuscularmente. Explicado de forma sencilla: tras la inyección, el inoculado llega hasta los tejidos linfáticos más cercanos donde se encuentra con linfocitos T, que inician la respuesta, produciendo anticuerpos que van a la sangre y, de ahí a todos los rincones donde esta llegue. En el camino se crean células de memoria y, en la médula ósea, células plasmáticas que vuelcan en el torrente sanguíneo grandes cantidades de más anticuerpos. Y todo este proceso lleva su tiempo. Las defensas específicas contra el coronavirus que despiertan las actuales vacunas necesitan dos o tres semanas, lapso que el virus aprovecha para replicarse. Pero, si el coronavirus es un virus respiratorio, ¿por qué no atajar yendo primero a las fosas nasales y la mucosa respiratoria?

El virólogo Esteban Domingo, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), recuerda que “las vacunas actuales han sido un éxito enorme, pero no son perfectas”. Su mayor virtud es también uno de sus problemas: “Previenen la enfermedad, pero no la infección”, añade. Por su parte, “con las llamadas esterilizantes su respuesta sería mucho más amplia y potente, paralizando la entrada del virus”, sigue. “La gran ventaja de una vacuna intranasal es que despertaría la respuesta inmune en las mucosas y el virus entra por la mucosa respiratoria”, completa Domingo, miembro de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

“La gran ventaja de una vacuna intranasal es que despertaría la respuesta inmune en las mucosas y el virus entra por la mucosa respiratoria”

Esteban Domingo, virólogo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) y miembro de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos

La mucosa respiratoria no es otra cosa que la cubierta interior de las vías respiratorias, que van desde las fosas nasales hasta los pulmones. Cuenta con su propio ejército defensivo, que empieza en la existencia misma del moco y acaba en la presencia de inmunoglobulina A (IgA), un anticuerpo neutralizante (ver gráfico). También está presente en la sangre, pero su principal campo de acción son las mucosas y todas sus secreciones, desde la saliva hasta las lágrimas. Las vacunas intramusculares activan primero otras inmunoglobulinas presentes en la sangre, iniciando la inmunidad sistémica (en sangre) pero, por lo que se sabe, no la inmunidad local de las IgA.

Esas inmunoglobulinas A son los anticuerpos que logra activar una vacuna intranasal estudiada por el investigador de la Universidad Washington en San Luis (Estados Unidos) David Curiel. “Las vacunas intranasales pueden lograr una inmunidad de la mucosa diferente de la que generan las intramusculares. Esto podría aumentar la esterilización del tracto respiratorio superior como hemos visto en nuestros estudios”, dice. En su ensayo, administraron la misma formulación a unos ratones por la nariz y a otros, inyectada. Tras infectarlos con el SARS-CoV-2, comprobaron la activación de IgA en los primeros, pero no en los segundos. También observaron que quedaban viriones activos del virus en los pulmones de los roedores pinchados y no en los otros. Además, al analizar sus tejidos, observaron que no había signos de inflamación ni de neumonía.

Ensayos con humanos en India, México y Reino Unido

A finales de noviembre, la empresa india Bharat Biotech anunciaba que había terminado la segunda fase de su estudio con humanos de la vacuna de Curiel, cuya licencia compró a comienzos de año. La han probado con 650 personas en 10 hospitales indios, comprobando que es segura y genera inmunidad, pero no han publicado sus resultados. Ahora inician la fase III con un mayor grupo de personas buscando si realmente es esterilizante.

Un camino similar a la vacuna de Curiel y Bharat Biotech está siguiendo la COVI-VAC, de la biotecnológica estadounidense Codagenix. En septiembre anunciaron los resultados de la primera fase de sus ensayos con una muestra de 48 personas. A falta de su revisión en una revista científica, comunicaron que bloqueaba la replicación del coronavirus ya en la nariz. Para la siguiente fase, con un número mucho mayor de participantes, se han asociado con la farmacéutica Serum Institute de India, que ya fabrica la mayoría de las vacunas que están siendo distribuidas en los países menos desarrollados.

El presidente ejecutivo de Codagenix, Robert Coleman, cuenta en un correo los puntos fuertes de su vacuna. “COVI-VAC comparte estrechamente todas las características del virus SARS-CoV-2 circulante y cuenta con más proteínas que la conocida proteína S que sirve como base para casi todas las demás vacunas contra la covid-19″, destaca. Además, basándose en una versión atenuada del virus (no patogénica), imitaría mejor la protección inducida por la infección por el virus, lo que debería ofrecer una inmunización más duradera.

La de Codagenix ilustra muy bien cómo quiere ser esta segunda generación de vacunas que prometen ser esterilizantes. A diferencia de las cuatro más inyectadas, la mayoría se basan en el mismo virus atenuado, ya sea retirándole su capacidad para replicarse, alterando el orden de algunas de las letras de su alfabeto genético o mediante recombinación genética. Además, tienen por diana no solo a la proteína S, sino a varias proteínas del SARS-CoV-2, como la de la membrana o la cubierta que lo protege. Eso las haría más resistentes a la deriva antigénica, es decir, al riesgo de que una nueva variante debilite su acción. Aunque algunas han fracasado en sus primeros pasos, las que han tenido éxito parecen inducir, al menos en sus primeros ensayos, una mayor activación del sistema inmune en la mucosa respiratoria. Y, por supuesto, todas son administradas por vía nasal.

Uno de los argumentos en favor de las vacunas intranasales es que hasta los creadores de las intramusculares las están ensayando. En marzo pasado, los creadores de la vacuna de Oxford y AstraZeneca iniciaron un pequeño ensayo con una treintena de personas a las que les iban a administrar la misma dosis pero esta vez por la nariz, con un vaporizador. El estudio, que buscaba determinar la seguridad y los posibles efectos secundarios antes de ir más allá, ya debería de haber concluido, pero desde la universidad no han querido comentar como va. Cuando lo anunciaron, el director del Instituto Jenner de Oxford y principal investigador del estudio, el profesor Adrian Hill, recordó que esta nueva forma de administrar las vacunas “podría no solo prevenir los casos de enfermedad, sino también las infecciones asintomáticas y, por tanto, ayudar a reducir la transmisión entre la gente”.

Y si tiene tantas ventajas, ¿por qué no están ya disponibles? Una primera respuesta es que no debe ser tan fácil lograr una vacuna nasal eficaz. De las muchas vacunas contra la gripe y otros virus respiratorios que hay, solo existen dos intranasales. Una de las formulaciones contra el coronavirus más avanzadas era la de Altimmune. Tras conseguir inmunidad esterilizante en ratones, pasaron a probarla en humanos. En verano anunciaron que, aunque era segura, su vacuna no logró activar las defensas en la mucosa respiratoria como había hecho en los roedores y han abandonado el intento.

En España también está habiendo ensayos para lograr una vacuna esterilizante: también se empieza por la nariz y también hay dificultades. La primavera pasada, investigadores de la Universidad de Santiago iniciaron los ensayos en ratones de su vacuna nasal. Su formulación buscaba activar la respuesta inmune contra tres proteínas del virus, no solo la S. Lo lograron con dos de ellas, pero no con la de la espícula, la más importante. “Debemos investigar qué ha pasado, pero creo que fue un problema de cuantificación del antígeno”, dice José Manuel Martínez, líder del equipo. Los ensayos se realizaron en el Centro de Investigación en Sanidad Animal del Instituto Nacional de Investigaciones Agrarias (INIA), un laboratorio de alta seguridad de nivel 3 que puede manipular este tipo de virus. Javier Ortego, científico del INIA y miembro del grupo investigador, también cree que fue “un problema de dosis”. Siguen pensando que la idea es buena y van a intentar reformularla.

“Las compañías farmacéuticas ya tienen su plataforma y esta se apoya en la inmunización intramuscular”

Isabel Solá, investigadora del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC), colidera con Luis Enjuanes un ensayo para una vacuna esterilizante

Otro obstáculo para las vacunas nasales es la simple inercia. Lo destaca la investigadora del Centro Nacional de Biotecnología Isabel Solá, donde es codirectora del grupo de coronavirus: “Las compañías farmacéuticas ya tienen su plataforma y esta se apoya en la inmunización intramuscular. Montar una nueva para una vacuna que sea igual de buena o incluso mejor es muy costoso”, dice. Solá colidera el grupo de Luis Enjuanes que busca un inoculado que va contra varias proteínas del virus, no solo la S. La van a probar tanto por vía intramuscular como nasal, “esta por convicción”, apostilla Solá. Pero ya les han advertido de que necesitarán más pruebas y que la Agencia Europea del Medicamento exigirá un extra de documentación. “Se trata de entrar por la nariz, cerca del cerebro, con lo que existe un riesgo de contagio al sistema nervioso central. Es una vacuna y la seguridad es un prerrequisito”, recuerda la investigadora del CSIC.

El codirector del Instituto de Patógenos Emergentes y Salud Global de la Escuela de Medicina Icahn en el Monte Sinaí (Estados Unidos) Adolfo García-Sastre está convencido de las ventajas de una vacuna nasal contra el coronavirus. De hecho, sus investigaciones están en la base de una que se está ensayando en Ciudad de México con 90 voluntarios. Pero reconoce que es un terreno nuevo. “Llevar los resultados en ratones a los humanos no es tan fácil, somos más grandes, nuestra mucosa es más grande”, dice. Como Solá, también recuerda los riesgos. “Con la intramuscular, puedes tener una reacción local con inflamación, pero una hinchazón en el hombro no es lo mismo que una cerca del cerebro”. Concluye que las empresas han “ido a lo que pensaban que era mejor, igual con las nasales generaban otros problemas”.

García-Sastre insiste en que la inmunidad esterilizante es más un ideal a perseguir que algo realmente factible. “No se ha logrado nunca”. Ni siquiera en el caso de la viruela, erradicada hace cuarenta años se logró. Esteban Domingo, del CSIC y mencionado más arriba, es además de virólogo, historiador de los virus. Recuerda que el de la viruela es uno de ADN (el coronavirus es de ARN), “que es muy estable, con pocas variaciones genéticas”. Entonces, lo que hubo fue más una especie de inmunidad social que esterilizante: “Además de una vacuna eficaz, hubo una campaña masiva de vacunación a escala global, algo que igual es un desafío para la sociedad actual”.

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