El estudio de las defensas animales contra los coronavirus abre una vía para los tratamientos a humanos

Un equipo que ha dedicado los cinco últimos años a desarrollar una serie de tecnologías capaces de producir una cura para prácticamente cualquier virus nuevo podría tener tratamientos listos para ensayos clínicos en pacientes de Covid-19 a finales de año. La colaboración público-privada entre 20 organismos ha puesto en común y conectado diversas tecnologías para construir un canal rápido en uno de cuyos extremos puede introducirse el código genético de un nuevo virus, y al cabo de unos meses, ver salir por el otro extremo miles de vacunas o anticuerpos.

El proyecto no está listo aún, pero los científicos se han dado cuenta de que ya ha generado anticuerpos activos contra el SARS-CoV-2, el virus causante de la Covid-19. Este trabajo acaba de recibir más financiación de la Comisión Europea tras un llamamiento urgente emitido a finales de enero para presentar propuestas de investigación relacionadas con la Covid-19.

“La idea es tener un andamio común (para la trasmisión) que siempre sea el mismo y que podamos almacenar, y en el momento en el que se produzca una crisis solo habrá que añadir la parte específica correspondiente al nuevo virus”

Jean-Christophe Audonnet, director de I+D de vacunas en Boehringer Ingelheim

En la naturaleza, y en especial en los mamíferos, acechan cientos de miles de virus con potencial para saltar a especies como humanos o ganado. En los últimos 30 años han dado el salto a los humanos más de 20 patógenos. “Realmente no se puede predecir qué va a venir”, señala Jean-Christophe Audonnet, director del departamento de I+D en vacunas de la farmacéutica Boehringer Ingelheim Animal Health, Alemania, y coordinador del proyecto denominado Iniciativa para la Anticipación y Preparación para la Zoonosis (ZAPI por sus siglas en inglés). “Los investigadores llevan decenas de años intentándolo, en especial en lo referente a la gripe (pero sin resultados). “Pero quizá podamos reaccionar con mucha mayor rapidez cuando algo comience”, añade.

Los miembros del equipo construyeron el canal tecnológico para responder a tres virus distintos: la fiebre del valle del Rift, que afecta a humanos y ganado; el virus de Schmallenberg, que afecta al ganado; y el coronavirus que provoca el Síndrome Respiratorio de Oriente Próximo (MERS-CoV por sus siglas en inglés), que provocó por primera vez un brote infeccioso en humanos en 2012. Quieren desarrollar vacunas para los animales domesticados, en parte para combatir la devastación económica que produce la pérdida del ganado debido a las enfermedades virales y en parte como barrera que impida que las enfermedades salten del ganado a los humanos. También quieren producir anticuerpos con los que tratar directamente a los humanos. “Inicialmente nos faltaban las herramientas en sí, pero muy poco después de empezar el proyecto encontramos diferentes ideas y tecnologías, y las incorporamos”, comenta Audonnet.

Código genético

El canal tecnológico entra en acción una vez que se ha descifrado el código genético, lo que por lo general tarda unos días a partir del momento en que se descubre la infección. A continuación, los investigadores necesitan encontrar un fragmento del virus capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria y que pueda utilizarse para crear una vacuna.

La ZAPI ha intentado acelerar este proceso utilizando algoritmos informáticos que, basándose en bancos de información, predicen cuál es la porción más pequeña de la envoltura de cualquier virus capaz de seguir desencadenando una fuerte respuesta inmunitaria. El equipo descubrió que este sistema, sumado a su conocimiento acumulado, permite determinar con rapidez la mejor subunidad del virus para la siguiente fase.

El equipo quedó sorprendido al descubrir un potente mecanismo de defensa común a todos los animales sometidos a estudio: murciélagos, camellos, macacos Rhesus y ratones

Para el siguiente paso en el canal, necesitan encontrar un vehículo capaz de introducir en el cuerpo cualquiera de estas subunidades. “La idea es tener un andamio común (para la trasmisión) que siempre sea el mismo y que podamos almacenar, y en el momento en el que se produzca una crisis solo habrá que añadir la parte específica correspondiente al nuevo virus”, explica Audonnet.

Establecer un enlace fuerte entre el fragmento que provoca la respuesta inmunitaria y su vehículo de transmisión ha sido durante mucho tiempo un problema. La solución estaba en un ‘superpegamento’ proteínico descubierto por científicos de la Universidad de Oxford, Reino Unido, en 2012, que permite encajar, como un Lego, cualquier subunidad viral, en el andamio.

La estructura formada con el superpegamento forma la base de una buena vacuna, pero el equipo también quería fabricar anticuerpos de respuesta rápida para tratar a los pacientes. Después de mucho ensayo y error, descubrieron que el método más rápido era administrar su propia vacuna nueva a animales. Los anticuerpos de la respuesta inmunitaria resultante podían ser cosechados y copiados.

Lo hicieron empleando una tecnología inventada por uno de los participantes en el proyecto –Harbour Antibodies, una empresa holandesa de biotecnología– que ha desarrollado ratones genéticamente modificados para disponer del repertorio de genes necesario para fabricar anticuerpos humanos. Cuando se les administró una candidata de la ZAPI a vacuna contra el MERS, produjeron anticuerpos que pueden ser rápidamente clonados y producidos en masa gracias a un método desarrollado por la empresa farmacéutica sueca AstraZeneca, otro de los colaboradores.

Hongos

El equipo también está explorando el potencial de un prolífico hongo, desarrollado también por otro participante en el proyecto, Dyadic, capaz de producir vacunas y anticuerpos en cantidades insólitas y acelerar aún más el proceso de fabricación.

Audonnet cree que el canal creado por la ZAPI puede reducir enormemente el tiempo necesario para disponer de vacunas para animales y anticuerpos para humanos.

No obstante, el doctor matiza que esto no significa que estos tratamientos y vacunas puedan desarrollarse en un periodo de tiempo tan corto. “Estamos dialogando al mismo tiempo con las autoridades reguladoras. Si seguimos las reglas (actuales), el desarrollar una vacuna o introducir nuevos anticuerpos terapéuticos llevará años (para demostrar la seguridad, la eficacia, etcétera). Por eso estamos negociando la aplicación de nuevas normas (para reducir drásticamente este periodo de tiempo), pero todavía no se han cambiado. Acabamos de demostrar que, en la fabricación, se puede pasar de (los actuales) 18 meses-2 años a 2-3 meses para fabricar grandes lotes de vacunas: 10 millones para animales y miles de tratamientos de anticuerpos neutralizadores para pacientes humanos”, explica.

Creemos que realmente podemos generar anticuerpos que ofrezcan protección cruzada contra diferentes coronavirus beta humanos, de modo que no haga falta buscar un nuevo anticuerpo para el siguiente, sino que dispongamos de un anticuerpo listo para su uso

Jean-Christophe Audonnet, director de I+D de vacunas en Boehringer Ingelheim

El canal desarrollado por la ZAPI ha producido anticuerpos para las tres enfermedades y está diseñado para entrar en acción siempre que aparezca un nuevo virus. Está pensado para que pueda responder a aproximadamente el 90% de todos los virus emergentes posibles.“No buscamos ni la vacuna mejor ni la más fantástica. El objetivo es desplegar vacunas (para animales) y anticuerpos (para humanos) para el máximo número de animales o personas. Aunque la vacuna solo proteja al 80% de la población, frenará el brote”, asegura Audonnet.

Entretanto, ha resultado que algunos de los anticuerpos que el equipo ha producido contra el MERS funcionan también contra otros coronavirus beta, una familia que incluye el virus causante de la pandemia actual. Estos son los anticuerpos cuya producción se está acelerando para ver si podrían utilizarse, quizá en caso de que el próximo año se produjese una segunda oleada de covid-19. Los participantes en el proyecto esperan tenerlos listos para ensayos en humanos hacia finales de año.

Amplio espectro

Más a largo plazo, también se plantea la perspectiva de tener listos anticuerpos de amplio espectro para la próxima epidemia, si procede de la misma familia. “Creemos que realmente podemos generar anticuerpos que ofrezcan protección cruzada contra diferentes coronavirus beta humanos, de modo que no haga falta buscar un nuevo anticuerpo para el siguiente, sino que dispongamos de un anticuerpo listo para su uso”, afirma Audonnet.

“Lo que vemos ahora con el nuevo coronavirus es, diría yo, muy excepcional”, opina Volker Thiel, virólogo de la Universidad de Berna, Suiza. “Por lo general un virus no se adapta bien a un nuevo anfitrión”. Thiel dirige un proyecto denominado COV RESTRIC, que ha estado investigando en qué manera difiere la respuesta de las especies animales ante el ataque de diversos coronavirus.

El equipo quedó sorprendido al descubrir un potente mecanismo de defensa común a todos los animales sometidos a estudio: murciélagos, camellos, macacos Rhesus y ratones. Thiel explica que se trata de una posible vía para hallar nuevas terapias.

Dos fases

Cuando un patógeno ataca, el sistema inmunitario organiza una respuesta en dos fases: una genérica instantánea, y otra más lenta adaptada al patógeno específico. En la primera respuesta, las células liberan interferón, una advertencia a los tejidos del cuerpo para que produzcan hasta 350 proteínas diferentes con la esperanza de que frenen el virus.

Los científicos aprovecharon una biblioteca de genes elaborada por científicos estadounidenses, cada uno de los cuales codifica una de estas 350 proteínas. Descubrieron que, cuando se administraba coronavirus a las células, cada una de las cuales contenía uno de estos genes, una molécula, la LY6E, resultaba más eficaz que las otras a la hora de contrarrestarlos.

Descubrieron lo mismo con los diversos coronavirus que probaron, incluidos los que causan MERS, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y algunos que causan el resfriado común. “Me chocó mucho observar un efecto tan potente”, reconoce Stephanie Pfänder, que colaboró en el proyecto y ahora trabaja en la Ruhr Universität Bochum, de Alemania.

Lo que más les sorprendió fue que, en un modelo de ratón, los coronavirus afectaban especialmente a las células implicadas en la segunda respuesta corporal, la respuesta inmunitaria a medida. Si estas células inmunitarias no producen rápidamente LY6E, el coronavirus las barre, destruyendo la oportunidad del cuerpo para lanzar la segunda oleada de defensas sostenidas contra la enfermedad. “Se trata de una molécula muy importante”, señala Thiel, y añade: “Si cualquier miembro de nuestra población tiene un defecto en ese gen (que la codifica), podría ser muy vulnerable a las enfermedades infecciosas”.

Sin embargo, podría ser también una posible ruta hacia nuevas terapias contra el SARS-CoV-2 y otros coronavirus, incluido el del resfriado común. “Lo que también se deduce es que si lográsemos estimular la expresión de este gen podríamos estar más protegidos”, concluye.

Este artículo ha sido originalmente publicado en inglés en Horizon, la revista de investigación e innovación de la UE. La investigación de este artículo está financiada por la UE y la Iniciativa de Medicinas Innovadoras.

Traducción de NewsClips.

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