La EMA pide información a EE UU sobre los casos de cáncer causados por las terapias innovadoras CAR-T

Han sido uno de los grandes avances médicos de la última década, unas terapias revolucionarias que consiguen doblegar en hasta la mitad de los pacientes varios tipos de cáncer de la sangre resistentes a las quimioterapias convencionales. Pero los CAR-T, consistentes en reprogramar en el laboratorio linfocitos T del sistema inmunitario para enseñarles a atacar a las cancerosas, llevan tan poco tiempo en el mercado —los primeros fueron aprobados en 2017— que aún quedan numerosos interrogantes a resolver sobre sus efectos y seguridad a largo plazo.

Es por ello que la publicación, el pasado 28 de noviembre, de un comunicado de la agencia del medicamento de Estados Unidos, la FDA, informando de que investiga “el riesgo grave” de que estas mismas células puedan causar otro tipo de cáncer tras haberse detectado varios casos —la nota no concreta el número— corrió como la pólvora en hospitales y centros de investigación.

“Era un riesgo conocido, pero hasta ahora no habíamos tenido noticia de que hubiera sucedido. Las probabilidades de que esto ocurra son muy bajas si tenemos en cuenta de que ya hay decenas de miles de pacientes en el mundo que ya han sido tratados con CAR-T. Pero es un riesgo importante que debe ser investigado porque aún conocemos muy poco sobre él”, afirma Javier Briones, jefe de Investigación en Inmunoterapia Celular y Terapia Génica del Sant Pau de Barcelona y que dirige en este centro el desarrollo del primer CAR-T eficaz frente al linfoma de Hodgkin.

La noticia también ha sacudido a la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que se ha dirigido a la FDA para conocer más detalles. “Estamos al tanto de la comunicación sobre casos de neoplasias malignas secundarias con algunos medicamentos de células T con CAR. Nos hemos puesto en contacto con la FDA para recopilar más información sobre los casos notificados a las autoridades estadounidenses”, explica por escrito un portavoz.

La EMA y la FDA han aprobado desde 2017 años seis terapias CAR-T contra varios tipos de leucemia, linfoma y mieloma, aunque hay muchas más en desarrollo. Estas son Kymriah (Novartis), Yescarta y Tecartus (Gilead), Abecma y Breyanzi (Bristol Myers Squibb) y Carvykti (Janssen, filial de Johnson & Johnson) y todas han sido incluidas en el aviso de la agencia estadounidense, que pese a la gran expectación que ha generado, también ha dejado frustrados a muchos investigadores. “El comunicado solo dice que algunos pacientes han desarrollado un linfoma T tras recibir un CAR-T, pero nada más. No dice cuántos han sido, ni con qué tratamiento... Estamos todos pendientes de conocer más detalles”, admite Briones.

La nota de la FDA sí precisa que los casos han sido detectados durante “la fase de ensayos clínicos y/o fuentes de datos de eventos adversos (EA) posteriores a la comercialización” y en “varios productos de la clase”, lo que le ha llevado a determinar que “el riesgo de neoplasias malignas de células T es aplicable a todas las inmunoterapias de células T con CAR autólogas modificadas genéticamente dirigidas por BCMA y CD19 actualmente aprobadas”.

La EMA, por su parte, recuerda que la UE ya consideraba “las neoplasias malignas secundarias, incluidas las de células T, como un riesgo potencial importante” de estas terapias y que cómo tal está incluido en las respectivas fichas técnicas. Además, añade la agencia, todos los pacientes que los reciben son sometidos a una estrecha vigilancia para detectar potenciales efectos adversos: “Todos los medicamentos con células CAR-T se están supervisando de cerca también mediante estudios de seguridad posteriores a la autorización”.

“El balance riesgo-beneficio no se ve afectado”

José María Moraleda, expresidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y coordinador de la Red de Terapias Avanzadas del Ministerio de Sanidad, destaca la importancia de investigar los hallazgos de la FDA. “Es necesario saber cómo se han producido estos casos para conocer mejor el proceso y hacer los CAR-T más seguros. Que fuera un riesgo asumido no significa que no sea un riesgo importante”, afirma antes de destacar: “Pese a todo, siguen siendo unos pocos casos y el balance riesgo-beneficio no se ve afectado ante el enorme avance que suponen estas terapias en la lucha contra el cáncer”.

Las razones que hacían previsibles estos efectos adversos en algunos pacientes están en parte relacionadas, según Moraleda, con las características de la enfermedad y los pacientes que la sufren. “Son personas que han recibido previamente varios ciclos de quimioterapia y radioterapia, agentes que modifican el ADN. Ya sabíamos que tienen una mayor tendencia a tener neoplasias secundarias que la población normal. Igualmente, los pacientes que reciben CAR-T también sufren una inmunodeficiencia larga, lo que también aumenta el riesgo”, explica.

Además, añade este experto, hay que tener en cuenta el propio funcionamiento de las terapias CAR-T. “Los linfocitos T modificados son eficaces porque tienen la capacidad de dividirse muchísimo cuando alcanzan la diana esperada. Cuando se pone en marcha este proceso y se replican mucho y muy rápido, la maquinaria del ADN puede producir errores y generar clones neoplásicos. Igualmente, los lentivirus utilizados pueden insertarse aleatoriamente en cualquier parte del organismo y esta puede ser por azar un promotor del oncogén y dar lugar a una neoplasia. Por eso se están estudiando nuevas técnicas de edición genética más dirigidas”, relata Moraleda.

Las farmacéuticas fabricantes de los CAR-T han salido a defender la eficacia y seguridad de estas terapias. “No hay evidencia hasta la fecha que ponga en duda el perfil riesgo/beneficio de Kymriah. Novartis no ha identificado una relación causal entre Kymriah y neoplasias secundarias en los seguimientos de seguridad. Estamos plenamente comprometidos con la seguridad del paciente y seguiremos trabajando con la FDA”, afirma la compañía suiza, que ha aplicado el tratamiento a más de 10.000 pacientes.

Las terapias del laboratorio Gilead, Tecartus y Yescarta, han sido administradas a más de 17.000 enfermos, según la compañía. “No tenemos constancia hasta la fecha de ninguna evidencia que indique que el tratamiento con ambos tenga un papel causal en el desarrollo de estas neoplasias malignas de origen en células T”, defiende un portavoz.

Bristol Myers Squibb, con más de 4.700 pacientes tratados con Abecma y Breyanzi, también defiende que no ha “observado ningún caso de malignidad en las células CAR-T utilizadas”, destaca el perfil de seguridad de sus terapias y asegura que “colabora con la FDA en su investigación en curso y respondiendo a las solicitudes de información que solicita el organismo”.

El Carvycti, de Janssen, ha sido recibido por más de 2.000 enfermos y la compañía asegura que “el perfil general de beneficio-riesgo sigue siendo favorable”. “Como parte del seguimiento y vigilancia posterior al tratamiento con terapia CAR-T, las agencias regulatorias solicitan análisis de las segundas neoplasias primarias en pacientes que han recibido terapias celulares y génicas. Hemos compartido nuestros datos con la FDA y estamos trabajando con la Agencia mientras evalúan esta nueva señal de seguridad de clase identificada”, concluye un portavoz.

El Boletín de Farmacovigilancia publicado por la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) el viernes 15 de diciembre informó de “un caso notificado de linfoma de células T CAR positivas en un estudio en curso” en un paciente que había recibido el Carvycti.

Jesús Sierra, de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH), considera muy necesario avanzar en las investigaciones iniciadas por la FDA en un momento en el que las farmacéuticas tratan de impulsar el uso de estas terapias en más tipos de cáncer y en fases más iniciales de la enfermedad. “En el contexto actual el balance riesgo-beneficio sigue siendo claramente positivo, porque son terapias que se usan en pacientes que ya han agotado los tratamientos disponibles y tienen mal pronóstico. Pero hay muchas expectativas puestas en extender su uso hacia más patologías y en fases más tempranas, y es aquí donde es fundamental aclarar la seguridad de los CAR-T porque de ello va a depender que ese balance siga siendo favorable o no”, explica.

Sierra también considera que estas novedades pueden influir en las negociaciones entre el Ministerio de Sanidad y las farmacéuticas para incorporar algunos CAR-T a la sanidad pública. De las seis terapias de este tipo aprobadas por la EMA, dos —Kymriah y Yescarta— lo están desde 2019, mientras la Comisión Interministerial de Precios de los Medicamentos (CIPM) acaba de aprobar la financiación pública del Tecartus y Abecma. Las negociaciones siguen abiertas para el Breyanzi, cuya comercialización fue autorizada por la Comisión Europea en abril de 2022, y el Carvykti (mayo de 2022). Una de las claves que explican la dilatación de las negociaciones son los elevados precios solicitados por las farmacéuticas, entre 375.000 y 465.000 euros en los últimos casos.