Javier Briones, impulsor de terapias avanzadas contra el cáncer: “Los hospitales públicos podemos hacer CAR-T tan novedosos y eficaces como la industria”

Los CAR-T constituyen una de las páginas más brillantes de la medicina de la última década. Estas terapias, consistentes en reprogramar en el laboratorio linfocitos T del paciente para que una vez devueltas al organismo eliminen células cancerosas, han obtenido resultados espectaculares frente a varios tipos de cáncer (leucemias, linfomas y mielomas). Más de la mitad de los pacientes tratados —personas con muy mal pronóstico porque en ellas habían fracasado todos los tratamientos disponibles— han logrado una remisión completa de la enfermedad. Una mejoría que en algunos casos ya dura varios años, por lo que empieza a vislumbrarse la posibilidad de que sea indefinida y pueda hablarse de una curación completa.

Dos hospitales públicos españoles han protagonizado capítulos clave en el desarrollo de estas terapias. El Clínic de Barcelona logró hace dos años la aprobación del primer CAR-T público o académico. Un tratamiento cuyo precio, unos 90.000 euros por paciente, supone una cuarta parte de lo que cuestan estas terapias comercializadas por la industria farmacéutica, llamadas CAR-T industriales (a partir de 330.000 euros).

El Hospital de Sant Pau, también en la capital catalana, ha desarrollado por su parte el primer CAR-T eficaz frente al linfoma de Hodgkin (HSP-CAR30), único en Europa. Javier Briones (Pontevedra, 56 años), jefe de Investigación en Inmunoterapia Celular y Terapia Génica del centro sanitario, considera que esto demuestra que los hospitales públicos deben dar un paso más. “Estamos en disposición de desarrollar los CAR-T tan novedosos y eficaces como la industria. Hacerlos más baratos está muy bien, puede ayudar a la sostenibilidad del sistema sanitario. Pero nuestro mayor éxito es crear un nuevo tratamiento para pacientes que no tienen ning7una alternativa terapéutica. Y estamos en disposición de hacerlo”, sentencia.

Pregunta. Su equipo ha desarrollado el primer CAR-T frente al linfoma de Hodgkin. ¿Qué les impulsó a hacerlo?

Respuesta. La mayoría de los pacientes con linfoma de Hodgkin se curan, pero hay un 20% o 30% que no responden a los tratamientos disponibles. Son personas, en general, muy jóvenes, de unos 30 a 40 años, con un pronóstico muy malo. Había, pues, una necesidad no cubierta y queríamos desarrollar un tratamiento para que dejara de estarlo. No se me ocurre una razón mejor.

P. En aquellos años ya había muchas líneas de investigación abiertas en el mundo para desarrollar estas terapias. La mayoría eran CAR-T19 [el número expresa la molécula de la célula cancerosa contra la que va dirigida el tratamiento], pero ustedes insistieron en desarrollar un CART-30, que es más propio del linfoma de Hodgkin. ¿No hubiera sido más fácil seguir la senda por la que iban todos?

R. Nuestra decisión fue apostar por otras opciones innovadoras. Nosotros también habíamos empezado a trabajar con un CAR-T19, además del 30. Tuvimos que elegir porque, en aquel momento, no teníamos capacidad económica para sacar adelante los dos. Del 19 había muchos grupos de investigación en marcha y dos o tres empresas farmacéuticas con proyectos muy avanzados. Del 30, en cambio, no había casi nada. Así que apostamos por este.

P. Tiene algo de pionero esto que dice...

R. Bueno, es un planteamiento de base. No queremos hacer lo mismo que ya han hecho todos los demás, no tiene mucho sentido. Desarrollar un CAR-T es un esfuerzo enorme, de años. Involucra a toda la institución y requiere enormes recursos económicos, humanos... Si entras en la jugada, con toda modestia, es para intentar aportar a algo nuevo y llegar a las necesidades del paciente. Algo que la industria y los demás grupos de investigación no hayan hecho.

P. Dado el elevado precio impuesto por las farmacéuticas en sus CAR-T, ¿no cree que también es importante desarrollar nuevos CAR-T académicos más económicos?

R. Es importante, sin duda. Pero me parece prioritario, desde el punto de vista clínico y científico, ofrecer al paciente una necesidad no cubierta. El CAR-T académico, en mi opinión, tiene que responder a una necesidad médica. Es lo que da sentido a todo lo demás: a la apuesta científica, al esfuerzo realizado... Hacer todo esto para conseguir un CAR-T similar a los que ya existen pero más barato, contribuye a la sostenibilidad del sistema sanitario, lo cual es de enorme importancia, pero para mí, como investigador clínico lo prioritario es ofrecer un tratamiento efectivo para pacientes que no tienen otra alternativa.

P. ¿En qué punto está su CAR-T30 frente al linfoma de Hodgkin?

R. Estamos completando la fase II. Hemos tratado ya a 25 pacientes y queremos llegar a 30. En la fase I, la mitad de los enfermos tratados están libres de la enfermedad. Eran pacientes que habían recibido 6, 7 u 8 tratamientos previos, todas las quimioterapias convencionales y al menos dos de inmunoterapia. Y, pese a ello, no habían respondido y tenían un pronóstico muy malo.

P. ¿La mitad de ellos se ha curado, entonces?

R. Falta tiempo todavía para decir eso. La curación tiene que ir a largo plazo, pero hay pacientes que llevan dos años libres de la enfermedad. Y ninguno ha fallecido a consecuencia del tratamiento. Los datos de seguridad son muy buenos si los comparamos con proyectos similares.

P. ¿Solicitarán entonces la aprobación del HSP-CAR30 a la Agencia Española del Medicamento (AEMPS)?

R. Sin duda esperamos poder hacerlo. Confiamos en que los resultados finales del ensayo sean lo suficientemente buenos como para poder ofrecer esta terapia a nuestros pacientes.

P. ¿Por qué la mitad de los pacientes no responden al CAR-T30?

R. Ningún tratamiento es efectivo al 100%.

P. Sí, ¿pero por qué no funciona?

R. Estamos empezando a saber algunas razones. La primera es que algunas células T van perdiendo energía y efectividad. Otra son las resistencias que desarrollan las células cancerosas. Prevenir el llamado agotamiento celular y romper esas resistencias son ahora dos grandes líneas de investigación. Y también está la composición del producto; las células T que tiene el CAR son heterogéneas y tienen distinta capacidad de matar al tumor. Desarrollar productos CAR que tiene las mejores células T es otra de nuestras líneas de investigación.

P. Usted nos comentaba antes que en 2014 dejaron de lado otro CAR-T, el 19, porque ya había muchos equipos y empresas farmacéuticas desarrollándolo. Ahora han anunciado un acuerdo con el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla para impulsarlo como tratamiento de tres tipos de linfomas no Hodgkin. ¿Por qué?

R. Porque pensamos que podemos desarrollar un CAR-T más eficaz que los existentes. Actualmente, estas terapias se producen con cinco o seis tipos distintos de células T. Cada uno tiene un efecto antitumoral distinto, así que hay mucha heterogeneidad. El nuestro, en cambio, selecciona las células T de memoria y consigue concentraciones superiores al 60% de este tipo de células, que tienen una vida más larga y, por tanto, están asociadas a una mayor eficacia. Esto es algo que ningún CAR-T industrial hace.

P. ¿Para qué enfermedades lo están desarrollando?

R. Para tres tipos de linfoma no Hodgkin: linfoma B difuso de célula grande, linfoma folicular y linfoma de células del manto.

P. ¿Y en qué fase está?

R. En fase I, lo acabamos de empezar este año y va a durar unos 10 meses. Vamos a tardar algo más que otros proyectos porque nosotros probamos varias dosis en esta primera fase. Esto nos permite ajustarlas mejor en cuanto a eficacia preliminar y toxicidad. Esperamos tardar unos dos años para completar la fase II, con unos 40 pacientes.

P. ¿Es una buena noticia que proyectos tan innovadores estén aflorando desde un hospital público?

R. Es una gran noticia y un motivo de orgullo. El desarrollo de un CAR-T es un proceso extraordinariamente exigente y costoso. Científicamente, supone estar en la vanguardia y desde el punto de vista económico, es un reto enorme.

P. ¿Qué papel tendrá el Hospital Virgen del Rocío?

R. Una primera ventaja es que, al ser dos grandes hospitales los involucrados en la producción del CAR-T19, podremos avanzar más rápido en los ensayos y llegar a más pacientes. Además, habrá una transferencia de conocimiento entre ambas instituciones, lo cual es muy enriquecedor para mejorar en la producción de nuestros CAR-T académicos.

P. Esta transferencia de conocimiento, ¿es fundamental para que en el futuro este tipo de terapias tengan un uso más extendido y arraigado en la sanidad pública?

R. Evidentemente. Por una parte, es muy importante que el desarrollo y uso de estas terapias avanzadas se empiece a extender en lo posible por la sanidad pública. Es un elemento de calidad del sistema que va a beneficiar mucho a los pacientes. Por otro lado, hay que tener en cuenta que son procesos muy complejos y costosos, así que tampoco hay que pensar que pueda haber un hospital en cada ciudad que los haga. Habrá que encontrar un equilibrio.