En busca de los genes ocultos de la discapacidad intelectual

No siempre es sencillo determinar cuál es la causa que se esconde detrás de la discapacidad intelectual de una persona. Hay casos evidentes, como el síndrome de Down, el primer motivo de retraso cognitivo por causas genéticas, debido a la presencia de una copia extra del cromosoma 21. O de sobra conocidos, como el síndrome del cromosoma X frágil, el segundo más frecuente, que se produce cuando en el gen FMR1 se sucede la frecuencia de nucleótidos CGG (citosina, guanina y guanina, dos de las cuatro letras químicas que forman el ADN) más de 230 veces de forma consecutiva, lo que impide la expresión normal del gen.

Pero en la mitad de los pacientes a quienes se detectan problemas de maduración intelectual no existe una causa conocida que lo explique. No se sabe si la raíz del problema está en los genes, si se remonta a una infección vírica, a la exposición a un tóxico o a un problema vascular del sistema nervioso (por citar otras tres posibles razones de entre muchas más).

En la mitad de estos pacientes se desconoce el origen del problema intelectual que padecen

A este 50% de casos ocultos se dirige la investigación que desarrolla Francisco Martínez Castellano, de la unidad de genética y diagnóstico prenatal del hospital La Fe de Valencia. El grupo que dirige este biólogo se dispone a analizar, a través de procedimientos de secuenciación masiva, el ADN de 50 familias con algún miembro con discapacidad intelectual para tratar de localizar puntos de encuentro en su material genético que permitan identificar genes vinculados a este problema. “Identificar todos los genes vinculados a la discapacidad intelectual es una entelequia. Nuestra intención es encontrar la causa en una fracción significativa, del 30 o 40% de los casos que hoy se quedan sin diagnosticar, lo que sería todo un logro”, comenta.

El objetivo final es, a partir de toda la información recabada, cruzar los datos y relacionar alteraciones genéticas con las características clínicas de los pacientes. “Quizás descubramos síndromes nuevos”, explica Martínez Castellano. A partir de ahí, los investigadores tratarán de desarrollar una herramienta que permita de forma relativamente rápida y sencilla (tomando una muestra de sangre) determinar si la discapacidad que sufre el paciente está relacionada con alguna alteración genética conocida (incluidas las relaciones que puedan descubrir con el trabajo), de forma que se pudiera emplear en las consultas.

Como suele suceder en ciencia, otros grupos de investigación también persiguen este objetivo. Sin embargo, el equipo del hospital La Fe, en contra del camino que ha tomado buena parte de sus colegas, ha acotado mucho los genes a analizar. No parece que tenga demasiado sentido poner la lupa en los 30.000 genes humanos. De contar con el dinero y los recursos para hacerlo, el resultado arrojaría una ingente cantidad de información muy difícil de descifrar y procesar. Para evitar esta indigestión de datos, los investigadores han limitado su área de búsqueda a 500 genes que, de una u otra forma, participan en el neurodesarrollo. La mitad son conocidos y la otra mitad “están muy relacionados con los anteriores: se sabe que se expresan en el sistema nervioso central o regulan la expresión de otros genes que participan en el funcionamiento normal de las neuronas”, explica Martínez Castellano.

El trabajo no será fácil. Por un lado, porque probablemente para identificar nuevos síndromes no haya que buscar solo en un gen sino en las interacciones entre varios de ellos —como explica el biólogo de La Fe, “no habrá un único culpable [de la discapacidad intelectual], sino varios”—. Pero, además, porque habrá que cribar muy bien entre todas las alteraciones que se detecten. No todos los cambios en la secuencia del ADN presentan relevancia desde el punto de vista médico. Ni siquiera las alteraciones que tienen consecuencias en el desarrollo intelectual afectan por igual a todos los pacientes. En el síndrome de Prader Willi (retraso motor, en el habla, intelectual), por ejemplo, con la misma mutación, las personas afectadas presentan distintos grados de discapacidad. Hay incluso alteraciones que en unos pacientes tienen efecto y otros no. Es el caso de la duplicación del gen MECP2 —cuyas mutaciones se relacionan con el síndrome de Rett, una enfermedad degenerativa que solo afecta a niñas—, que puede afectar o no a las mujeres que la adquieren.

El 2% de la población presenta retrasos en el desarrollo mental

También hay que ser cuidadoso en la selección de pacientes. Los investigadores elegirán a las personas que muestren unos signos clínicos más evidentes relacionados con la discapacidad ya que de esta forma es más sencillo relacionar las mutaciones que se pretenden encontrar con los problemas que padecen los afectados por un pobre desarrollo cognitivo (denominado durante años como retraso mental).

En estos casos, los más claros, los trastornos suelen tener origen en genes que participan en la regulación de muchos otros genes. Por ello, es frecuente que quienes sufren sus efectos, además de problemas en el desarrollo intelectual, tengan alteraciones en el crecimiento, cardiopatías o problemas metabólicos.

Inicialmente, se buscarán a 50 familias, pero el objetivo es ampliar el número hasta llegar a las 100. Los avances en el diagnóstico de estas personas no se traducirán directamente en una mejora en el tratamiento. Pero permitirán abordarlo en el futuro. El paso previo para desarrollar nuevas terapias parte necesariamente de conocer las causas que provocan, en cada caso concreto, la discapacidad intelectual. Y de eso se trata este proyecto.