Un grupo de científicos usa las tecnologías de las vacunas de la covid para rejuvenecer el sistema imnune

Cuando somos jóvenes, el sistema inmunitario es un mecanismo preciso que responde a las amenazas y se apaga. Con los años, los neutrófilos y monocitos, que dan la primera respuesta a los invasores, pierden movilidad y eficacia, y la capacidad de generar linfocitos T, que tardan días en desarrollarse porque se entrenan específicamente contra el microorganismo o la célula cancerígena que nos amenaza, disminuye. El sistema inmune se desordena y se mantiene encendido sin necesidad, la defensa del cuerpo se vuelve débil y la inflamación crónica nos merma. Por eso, las personas mayores responden peor a las vacunas, y se vuelven más susceptibles a las infecciones, al cáncer y a la muerte.

Hoy, un equipo de científicos de varias instituciones punteras de EE UU, publica un artículo en la revista Nature en el que presenta una tecnología para rejuvenecer el sistema inmune. El equipo, liderado por Feng Zhang, investigador del Massachusetts Institute of Technology (MIT) y protagonista en el desarrollo de tecnologías revolucionarias como la edición genética CRISPR o la optogenética, ha sido capaz de mejorar en ratones el funcionamiento de los linfocitos T utilizando el hígado para producir tres factores que promueven la maduración de estas células.

Los ratones que recibieron este tratamiento tenían 18 meses, el equivalente a unos 50 años en humanos, y un sistema inmune que empezaba a fallar. Tras recibir el tratamiento se vio que las vacunas les funcionaron mejor, generando más linfocitos T, y respondieron mejor a tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer.

La técnica para rejuvenecer el sistema inmune es un alarde de ingenio científico. Normalmente, los linfocitos T se producen en el timo (de ahí viene su T), un pequeño órgano que tenemos detrás del esternón, que comienza a atrofiarse ya en la pubertad. Hacia los 75, es prácticamente inútil. Intentos previos de rejuvenecer el sistema inmune han insertado factores de crecimiento de los linfocitos en la sangre, pero eso puede tener efectos dañinos. También se ha pensado en un trasplante de células madre para reconstruir el timo, pero, incluso si se tiene éxito, hacerlo no está exento de riesgos. El timo es un lugar de entrenamiento para los linfocitos T, que tienen que saber qué es sano y qué patológico, y más allá de la pubertad, el organismo pierde su salud prístina. Un timo activo en un anciano, que entrenase a los linfocitos T con sus células, podría clasificar como sano algo que no lo es.

El equipo de Zhang pensó en otra solución. Los investigadores estudiaron primero qué señales fallan en el sistema inmunitario en la vejez para explicar la caída de linfocitos T e identificaron tres vías importantes que descienden con la edad: El FLT3L, que asegura que lleguen suficientes células al timo para la producción de linfocitos, la DLL1, que les ordena que se especialicen en linfocitos T, y la IL-7, que las mantiene con vida durante todo el proceso de desarrollo.

Después, se plantearon cómo sustituir artificialmente estas señales y lo hicieron empleando la tecnología de ARN mensajero (ARNm), la misma que sirvió para desarrollar las vacunas contra la covid, para convertir el hígado en una fábrica temporal que sustituya el timo. A diferencia del timo, el hígado mantiene una gran capacidad de producir proteínas en la vejez y es fácil introducir en él el ARNm.

Los científicos empaquetaron la información necesaria para producir los tres factores en secuencias de ARNm y la introdujeron en nanopartículas de grasa para inyectarlas en la sangre. Estas partículas se empezaron a acumular en el hígado que empezó a producir las tres proteínas. Después del tratamiento, vieron un aumento claro de los linfocitos T.

Los investigadores probaron después cuál era la respuesta de los ratones a una simulación de vacuna hecha con ovoalbúmina, la proteína más abundante de la clara de huevo, y vieron que las células T con una toxicidad específica para ovoalbúmina se doblaron en comparación con ratones de la misma edad que recibieron la vacuna, pero no el tratamiento de ARNm.

También probaron el efecto del tratamiento en la efectividad de la inmunoterapia contra el cáncer. Después de inyectar el ARNm a los ratones, les implantaron tumores y los trataron con un fármaco inmunoterápico. Vieron que sobrevivían más que los que tenían solo la producción de linfocitos T propia de los ratones de su edad. En modelos de melanoma agresivos había incluso supresiones completas de los tumores, algo que no se vio en ratones sin tratar.

La investigadora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid) del CSIC María Mittlebrunn, que no ha participado en el estudio, considera el trabajo “muy original y con un potencial inmenso”. La bioquímica, cuyas investigaciones han demostrado que el envejecimiento del sistema inmunitario conlleva un envejecimiento sistémico de todo el organismo, señala que “si miras en tu organismo, las células que más cambios acumulan son los linfocitos T”. “Son nuestro parachoques, que nos protegen de daños internos y externos, están muy expuestos y eso los desgasta”, afirma.

Mittlebrunn también señala que, para lo bueno y para lo malo, el efecto del tratamiento es temporal. El mRNA solo produce proteínas en el hígado durante un breve periodo. Después, los factores que incrementan la producción de linfocitos T desaparecen. “Despertar el sistema inmune siempre tiene riesgos, porque tiene una precisión exquisita que, si se altera, tiene consecuencias, como la inflamación o las enfermedades autoinmunes, en las que el organismo se ataca a sí mismo”, añade la investigadora. Los autores del artículo que publica Nature no vieron que los ratones sufriesen problemas autoinmunes o toxicidad.

“La mejora inmunitaria se diluye una vez que cesa la administración del tratamiento, algo que vemos como una característica de seguridad más que una limitación”, dice Mirco Friedrich, primer autor del estudio y oncólogo en el Hospital Universitario de Heidelberg. “Determinar el equilibrio óptimo entre duración y seguridad será una cuestión central de la investigación futura”, añade.

Sobre la forma de aplicar esta terapia, Friedrich explica que “más que un tratamiento sistémico continuo, probablemente sería usado en ventanas concretas, como antes de la vacunación o durante un tratamiento de inmunoterapia para el cáncer o en periodos donde el riesgo de infección es mayor”.

Aunque la plataforma de ARN mensajero está bien establecida y permitió desarrollar vacunas efectivas frente al covid en meses, la aplicación del equipo de Zhang es más compleja y tendrá que cumplir normas regulatorias que ralentizarán su aplicación. Sin embargo, Friedrich afirma que ya están planteando un primer ensayo clínico con pacientes de cáncer en Alemania. “Una previsión realista para este ensayo de fase 1 en humanos sería de 2 años”, concluye.