Salvador Aznar Benitah, biólogo: “La inmunoterapia nos dice que es posible machacar las metástasis”

Pocas palabras estremecen tanto como la de metástasis. Ese proceso biológico por el que una célula del cáncer abandona el tumor primario y coloniza otras partes del cuerpo despierta las peores pesadillas en el imaginario colectivo y trae de cabeza a la comunidad científica. Este fenómeno está detrás de la inmensa mayoría de muertes por cáncer y la ciencia lleva tiempo intentando comprenderlo en profundidad para poder pararlo. “Como persona, entiendo el miedo que da. Pero desde el punto de vista científico es fascinante”, reflexiona Salvador Aznar Benitah, jefe del grupo de Células Madre y Cáncer en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). El científico, volcado desde hace años en el estudio de este proceso, identificó, en 2016, las células iniciadoras de las metástasis y sigue todavía hoy inmerso en desentrañar su comportamiento y cómo interaccionan con el resto del organismo. Sus investigaciones han sido de tal calado, que la revista científica Cell Press lo ha reconocido recientemente en su lista de los “50 Científicos que Inspiran”.

Hijo de padre malagueño y madre judía sefardí de Marruecos, Aznar Benitah (Montreal, 49 años) pasó parte de su infancia, hasta los ocho años, en Canadá. Luego se mudó a España. No había tradición científica en su casa, pero él ya apuntaba maneras en esos eternos recreos que agotaba inspeccionando los matorrales de un descampado cercano en busca de plantas y bichos que observar. Hasta construyó un hormiguero en casa para regocijo suyo y lamento de su madre.

Con la curiosidad científica cimentada en la biología de un descampado del patio, volvió a Canadá a estudiar una doble carrera de Biología Molecular y Bioquímica y empezó a construir su carrera investigadora en esa avanzadilla de pioneros que hace dos décadas revolucionaron el estudio de las células madre. “Fue un momento maravilloso de explosión de color y conocimiento. Y ahora ya hay ensayos y terapias basadas en purificar células madre, corregir en el laboratorio lo que no funciona bien y volver a trasplantarlas en pacientes”, celebra contento durante una conversación por videoconferencia con EL PAÍS desde su casa de Barcelona.

Hoy, Aznar-Benitah ha ampliado el foco y mira toda su área de experiencia —las células madre, el cáncer, el envejecimiento— desde una óptica más “sistémica”, dice. Para ver cómo interacciona el organismo en su conjunto y cómo una cosa influye en otra aparentemente distante o ajena. “Todo está interconectado, todo se está comunicando en nuestro cuerpo. La forma más visual de entender eso es cómo todo nuestro tracto gastrointestinal tiene que estar coordinado a la hora de estar preparado para ingerir comida, metabolizarla, proporcionar todo ese producto de metabolitos al resto del cuerpo y deshacerse de aquello que no es necesario. Eso empieza con el olor, el gusto, empezamos a secretar saliva, todo se prepara para que la comida llegue al estómago, se empieza a activar el páncreas, el hígado, el intestino, el colon y todo eso tiene un efecto a nivel sistémico: cómo llega el alimento a los demás órganos, cómo responde el sistema inmune… Ahí empiezas a ver que puede ser que la terapia no tenga que ser de algo que descubro en la célula madre: en vez de ser la célula madre el objetivo, es algo indirecto con lo que la célula madre se comunica. De ahí viene la inmunoterapia: no estamos atacando a la mutación de la célula madre que se ha convertido en tumoral, sino que estamos permitiendo que el sistema inmune vuelva a ser capaz de ver a esa célula que se le ha ido la cabeza, la ataque y la mate”, explica este investigador ICREA.

Pregunta. Su grupo describió en 2017 las células iniciadoras las metástasis. ¿Qué tienen de especial?

Respuesta. Tenían una particularidad muy interesante. Dentro del grupo de células madre del tumor primario, no todas se comportan de la misma forma: la gran mayoría están constantemente proliferando, pero un subgrupo adquieren una condición quiescente, están como dormidas, proliferan poco o nada. Y vimos que tenían una relevancia muy grande a dos niveles: eran las que estaban iniciando la metástasis, las que salían del tumor y empezaban a circular; y circulaban a través de la linfa o la sangre, por lo que tenían acceso a todo el cuerpo y encontraban zonas que eran más propicias para crecer. Por alguna razón, por ejemplo, el pulmón es propicio para las metástasis en prácticamente todo tipo de tumores.

P. ¿Y qué otra particularidad tienen esas células?

R. Casi como condición sine qua non, para poder colonizar tienen una necesidad muy grande de metabolismo de lípidos y de ácidos grasos.

P. ¿Eso significa que modulando la dieta se podría llegar a conseguir alguna respuesta para combatir estas células iniciadoras de metástasis?

R. Cuando descubrimos estas células, fue la dirección que más tomamos porque sabemos que hay 16 tipos de tumores asociados a la dieta que consumimos, al sobrepeso y a la obesidad. Hay una relación directa: hay más incidencia y los tumores suelen ser más agresivos. Nos metimos mucho eso y desgraciadamente, lo que nos mostraron los resultados es que, a ese organismo que tiene ese tumor, si tú a través de la dieta le proporcionas las grasas que le encantan y de las cuales sobrevive, es como regar y ponerle abono a una planta: empieza a tener un comportamiento agresivo desmadrado. Y lo contrario también es cierto: si controlas la cantidad de grasa en esa dieta, rebaja su agresividad. Pero no todo es blanco o negro. Y todas nuestras células tienen la capacidad de decir: ‘Si no me estás dando grasa a través de la dieta, ya me encargo yo de encontrar o generar esa grasa’. De hecho, los oncólogos con lo que trabajamos, nos dicen que los pacientes con sobrepeso o tal tipo de dieta, tienen tumores más agresivos. Pero también ven que hay personas delgaditas que tienen metástasis muy agresivas.

P. ¿Y tienen una explicación para eso?

R. Creo que sí. Y la respuesta está en la cantidad de reserva energética que tiene el cuerpo. La principal reserva energética es en forma de grasa, pero también tenemos grandes reservas en el músculo y en el hígado. Tú y yo tenemos un índice de masa corporal diferente, pero tenemos el mismo tipo de grasa acumulada de reserva. Y ya se encarga el tumor de obtenerla de ahí. Además, las células cancerígenas son salvajes a la hora de pedir esa energía: piden y piden de forma constante, a pesar de que el final será la muerte del paciente y, por tanto, el propio tumor se morirá.

P. ¿Todo el mundo, entonces, tiene cierta susceptibilidad a tener metástasis? ¿Nadie está libre de ella?

R. Efectivamente. Hoy por hoy, no hay nada que hayamos estudiado o descubierto que te haga estar exento de riesgo de desarrollar un tumor y que ese tumor adquiera, eventualmente, la capacidad de hacer metástasis.

P. ¿Pueden ya identificar, desde el diagnóstico, si un tumor tiene células precursoras de metástasis?

R. Sí. Hoy por hoy, yo ya puedo detectar si ese tumor tiene ese subgrupo de células con capacidad metastásica.

P. Pero, que tenga esas células precursoras, no implica que vaya a desarrollar metástasis, ¿no?

R. Sí, efectivamente. Pueden estar dormidas o puede ser que el sistema inmune del paciente sea lo suficientemente activo y esté fuerte, o que la célula metastásica no haya encontrado la forma de camuflarse por completo del sistema inmune. En el fondo, y menos mal, dentro del cáncer, la metástasis es un suceso muy poco frecuente: la cantidad de pacientes que no tienen metástasis es muy superior a los que la tienen. Si lo piensas, lo que está haciendo esa célula [tumoral iniciadora de metástasis] es salir del tumor primario mientras un ejército de células inmunes la están machacando, conseguir llegar a la circulación y sobrevivir, dando tumbos, hasta llegar al pulmón, por ejemplo, donde otro ejército inmenso de células inmunes le estará diciendo: ¿pero tú qué haces aquí? Y, luego, sobrevivir a eso y generar una nueva colonia. Hay que tener mucha fortaleza celular para conseguir eso.

P. Y con todo lo que han aprendido sobre ellas en los últimos años, ¿es factible pensar que se pueden atajar?

R. Hay una luz de optimismo. Siempre siendo cuidadosos y realistas, pero la inmunoterapia, aparte de ser un antes y un después en muchos tipos de tumores, nos dice que sí es posible eliminar las metástasis. Porque el boom que ha tenido no es con respecto al tumor primario, sino que, precisamente, es porque, por primera vez, demuestra claramente que somos capaces de machacar a la célula metastásica. Y de ahí es de donde viene el efecto tremendo de la inmunoterapia. ¿Dónde estamos ahora? Como ya llevamos unos años de observación, vemos que un 15% o 20% de pacientes responden muy muy bien y desaparece el tumor, pero otros no. ¿Y por qué? ¿Y por qué otros me responden pero, pasados unos años, vuelve a salir el tumor? Ahí estamos.

P. ¿Cuál es su hipótesis? ¿Por qué falla la inmunoterapia de entrada o tiempo después de haber funcionado inicialmente?

R. No se sabe. Es muy complejo. Cada tumor encuentra su forma. Lo que se ve es que tumores encuentran varios mecanismos para bypasear la inmunoterapia. En algunos casos es porque el tumor impide que los linfocitos T entren en el tumor y por mucha inmunoterapia que le des, como el linfocito no está ahí, no funciona. En otros casos, el tumor genera un microambiente que hace que el linfocito T esté agotado. Hay muchos grupos en el mundo intentando buscar fórmulas para que la inmunoterapia sea efectiva. En nuestro caso, estamos buscando formas de generar un tipo de inmunoterapia basada en el metabolismo porque una forma que tiene el tumor de hacer que los linfocitos T estén agotados es cambiando el metabolismo del microambiente: las células inmunes van a usar los metabolistos que tengan a su disposición y si en vez de tener glucosa, que es lo que necesitan, tienen ácidos grasos o colesterol, eso ya no les viene bien y las debilita.

P. A propósito del estudio de las metástasis, ¿qué le quita el sueño?

R. A mí lo que más me interesa ahora es estudiar las dependencias metabólicas. ¿Qué dependencias metabólicas empiezan a amplificarse muchísimo cuando esa célula tumoral llega a diferentes partes del organismo? Necesita comer grasas, eso ya lo sé, grasas saturadas, pero también necesita colesterol. Pero resulta que entre el pulmón y el hígado, el tipo de colesterol que requiere es diferente. Vale, pues ahí hay una nueva diana terapéutica, en esa necesidad tremenda de metabolismo que diferencia a la célula metastásica de la que está al lado, que también quiere comer grasa y colesterol, pero que no es adicta.

P. ¿Esas dianas terapéuticas pasarán por intervenciones dietéticas que dependan del paciente? Se habla del potencial clínico del ayuno intermitente, la dieta cetogénica…

R. La dieta la veo importante a nivel de prevención, pero no creo que solo con una intervención dietética seas capaz de controlar el tumor. A lo mejor, lo que sí está muy bien es una combinación de inmunoterapia, más dieta, más quimioterapia. O sea, no añadas gasolina con tu dieta a las metástasis, no consumas grasas saturadas, no consumas mucha comida procesada… Eso puede ayudar. Pero la dieta, por sí sola, no.