Un millonario proyecto contra el cáncer familiar quiere sacar a miles de personas del “purgatorio genético”

“Miedo no es la palabra para describir lo que siento”, explica Carlos Róspide, “pero sí hay una inquietud. Esperas siempre algo. Confías en que no ocurra, pero sabes que puede suceder”. A los 60 años, dos meses antes de jubilarse, a Róspide le detectaron un cáncer de mama. Esa fue la primera de las malas noticias que fueron acumulándose. Al poco tiempo le diagnosticaron un cáncer de riñón, y después otro de próstata. Mientras, tres de sus cinco hermanos recibían mensajes parecidos: uno de ellos fue tratado por un tumor en el apéndice, otro desarrolló también un cáncer de próstata y a su hermana le encontraron uno de mama.

El patrón respondía claramente a un cáncer familiar, pero las pruebas genéticas habituales no fueron concluyentes. Solo se detectó un cambio mínimamente sospechoso en el ADN de uno de los genes estudiados. Esa variación se catalogó en su momento como “de significado incierto”, pero con el tiempo prácticamente se ha descartado que sea la responsable. La situación hace que se encuentren, como muchas otras familias en estas circunstancias, en un limbo de conocimiento e información. Saben que algo anormal está sucediendo, pero no se conoce a qué alteración se debe ni quiénes la portan en su ADN. Hoy se celebra el Día Mundial contra el cáncer.

Ahora, un proyecto en el que participan nueve centros de investigación españoles y financiado con más de tres millones de euros por la Infraestructura de Medicina de Precisión del Instituto de Salud Carlos III está buscando la causa en unas 300 familias en esta situación. Para ello no solo estudiarán los genes más habituales, sino todo el ADN; emplearán herramientas informáticas para filtrar el alud de información y desarrollarán experimentos de laboratorio específicos para cada alteración candidata.La de Carlos Róspide es una de esas 300 familias.

“El Sistema Nacional de Salud ofrece un diagnóstico genético a las familias que tienen claramente un patrón de cáncer hereditario, pero muchas se quedan sin resolver”, explica Mercedes Robledo, directora del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, centro que participa con cuatro grupos en el proyecto, llamado IMPaCT-VUScan. “Ahora queremos ir mucho más allá de la rutina diagnóstica para ayudar a algunas de ellas, pero también para desarrollar herramientas que ayuden a la toma de decisiones del médico en un futuro”, afirma Robledo.

Componente familiar

Se considera que “entre el 10% y el 15% de los tumores tienen un componente familiar o hereditario”, explica María Currás, jefa de la Unidad de Cáncer Familiar en el CNIO y quien, además de participar en el proyecto, atiende a la familia Róspide. Este componente puede sospecharse cuando se acumulan más casos de lo habitual en una misma familia, si se desarrollan tumores en distintos órganos o si aparecen a edades muy tempranas. Aunque una atención y seguimiento adaptados consiguen reducir la mortalidad, en muchas ocasiones no se llega a saber con seguridad la causa que los provoca.

En el caso del cáncer de mama, por ejemplo, “los genes de predisposición conocidos solo explican entre un 30% y un 40% de los casos con influencia hereditaria”, explica Currás. La sospecha no implica necesariamente un patrón familiar, pero “en global, si se tienen en cuenta todos los casos sospechosos, en más de un 80% de las ocasiones no se encuentra la mutación responsable”, reconoce Conxi Lázaro, jefa del grupo de investigación en Cáncer Hereditario del Instituto Catalán de Oncología-IDIBELL y líder del proyecto IMPaCT-VUScan.

Además, cada vez aparecen con más frecuencia en las pruebas variantes de significado incierto, cambios en el ADN para los que no hay suficiente información que permita saber si son las responsables del riesgo. Justamente lo que sucedió en el diagnóstico inicial de la familia Róspide, con la predisposición añadida de que la variante en cuestión la presentaban cuatro de los hermanos y todos ellos habían desarrollado algún tumor; y que no la había heredado el único hermano que no había sufrido ninguno.

Aunque la gran mayoría de estas variantes inciertas termina siendo benigna (producen un cambio inocuo) sin relación con el cáncer, suponen “una pesadilla para los genetistas”, asegura Robledo. El criterio es que no se debe tomar ninguna decisión clínica basándose en su presencia, pero multiplican la incertidumbre y se ha dicho de ellas que, más allá del limbo, sitúan a la persona portadora en un “purgatorio genético”. Currás subraya la importancia que tiene cómo se comunican estos resultados, y aunque las reacciones son variables, reconoce que suelen interpretarlo “como algo malo. Perciben que se les ha encontrado algo raro, algo sobre lo que no saben qué decirme y al final se encuentran igual o peor de como estaban”.

La aparición de este tipo de cambios es cada vez mayor, conforme aumenta la extensión de las pruebas y de los datos genéticos recibidos. En España, la probabilidad de que aparezcan varía según la comunidad autónoma, porque “existe una gran desigualdad entre ellas”, reconoce Lázaro. “Mientras que algunas secuencian un panel de diez genes, otras estudian más de cien [la gran mayoría de los que se han relacionado con un riesgo aumentado de cáncer]”, explica. Se da la paradoja de que, cuantos más datos se pidan, más probabilidades hay de obtener una respuesta, pero también de que aparezcan incertidumbres. Como si en la oración estuviera también la penitencia.

Eso es lo que sucederá también en el proyecto IMPaCT-VUScan, en el que la traducción de su apellido desplegado sería algo así como “explorar variantes de significado incierto”. Al secuenciar todo el genoma, “aparecerán montones de ellas”, reconoce Lázaro. Pero al contrario que en la rutina clínica, en este caso se priorizarán y estudiarán a fondo, buscando llegar a una conclusión. “Me presenté como voluntario por la búsqueda de conocimiento y para ayudar a atajar el problema del cáncer familiar y mejorar la supervivencia”, explica Róspide. “Aunque sea un proceso lento”, reconoce casi al instante.

Un proyecto hacia la equidad

La inmensa mayoría de los cambios que encontrarán en el ADN de las familias serán inofensivos y más o menos habituales. Para filtrar y priorizar entre todo ese ruido, han diseñado herramientas bioinformáticas que tienen en cuenta cómo afectan esas variantes en los genes a las proteínas a las que dan lugar, cómo cambian su forma en el espacio, el lugar que ocupan en la más que tupida red celular o cómo las ha conservado la evolución. Con todo ello, escogerán candidatos específicos en cada familia y desarrollarán en el laboratorio “experimentos absolutamente individualizados para cada una de las variantes, que nos permitirán saber si realmente tienen un efecto”, explica Robledo.

La información obtenida “volverá de nuevo a las herramientas bioinformáticas, para alimentar con datos reales a la inteligencia artificial y lo que la predicción nos había dicho”, prosigue la investigadora, con el ambicioso pero complejo objetivo de que, en un futuro, ayude a tomar decisiones de forma directa en la consulta médica. Porque estos experimentos no solo suelen estar indisponibles en la rutina clínica, sino que “pueden llevar años e incluso no tener éxito”, asume Robledo, para quien este proyecto es “bastante único y pionero por el nivel de recursos, herramientas y estudios previstos”. Para Lázaro hay otra cosa que lo hace importante, y es que “ha permitido crear una red, se han unificado criterios y ha servido como impulsor para la presentación de una cartera de servicios unificada para todo el Sistema Nacional de Salud. Esta cartera garantizará la equidad entre regiones en las pruebas diagnósticas del cáncer familiar”.

El valor de la información

Róspide reconoce que una situación como la suya “cambia completamente la estructura de la vida. Cuando estás sano, o crees que lo estás, la vida va pasando sin prestar apenas atención al tiempo. Con algo como esto, la perspectiva cambia y se vuelve más a corto plazo, la distancia de las preocupaciones se acorta: la próxima visita, la próxima prueba. Me hace gracia cuando en las noticias se dice que alguien ha superado un cáncer. Se supera cuando dejan de hacerte pruebas”. Aunque no se ha encontrado ninguna mutación que explique el cáncer de la familia Róspide, todos los hermanos deben seguir un calendario de visitas y exámenes médicos ajustado a su situación, un régimen indudablemente más prolijo que el recomendado habitualmente. Conocer el cambio preciso, sin embargo, no tiene por qué estar ligado a un tratamiento diferente.

Existen ensayos clínicos con algunas terapias preventivas frente al cáncer familiar, pero no hay ninguna aprobada como tal (si exceptuamos la cirugía preventiva para algunos casos de predisposición a cáncer de mama). Sí que existen fármacos específicos para tratar tumores con mutaciones en los genes BRCA1 y 2 (precisamente las más frecuentes en el cáncer de mama familiar) o para pacientes con cáncer de colon y cambios que los hacen más sensibles a inmunoterapia, pero lo normal es que la mutación no dicte el tratamiento. “Identificar nuevas variantes responsables podría servir para utilizar o desarrollar nuevos fármacos, incluso en personas donde estos cambios suceden de forma aislada y no familiar”, explica Lázaro, “pero será difícil, entre otras cosas porque la proporción de pacientes para cada uno de ellos será pequeña”.

¿Para qué puede servir entonces conocer la mutación responsable? Por un lado, para descartar un riesgo aumentado en aquellas personas de la familia en que no esté presente, aliviando su ansiedad. Eso incluye también a hijos e hijas, una preocupación de primer orden en estas situaciones, además de la posibilidad de ofrecer consejo genético si deciden tenerse. Por otro, para ajustar y personalizar la atención y los diagnósticos. Es lo que permitió, por ejemplo, una investigación de varios años realizada por el grupo de Robledo en tres familias con alto riesgo de feocromocitoma, un tumor de las glándulas suprarrenales poco frecuente. Identificaron que la causa en esos tres casos estaba en un gen nunca antes relacionado con la enfermedad, lo compartieron con un consorcio internacional y localizaron otras familias con los mismos cambios. Eso les permitió deducir que “tenían una clínica específica”, explica Robledo. “Tenían más riesgo de metástasis, por lo que convenía hacer un seguimiento más estrecho, y estas solían aparecer en ciertos lugares, por lo que ahora sabemos dónde conviene buscar”.

Frente al limbo en el que se encuentran, “la información les da a estas familias respuesta a una de sus preguntas: por qué me ha pasado a mí”, resalta Lázaro. “Además, es una herramienta que les permite empoderarse ante muchas decisiones vitales y ajustar la atención que reciben, que al fin y al cabo es de lo que hablamos cuando hablamos de medicina personalizada. Les da el poder de controlar algunos aspectos de su vida”. “Yo no busco ningún protagonismo”, asegura Róspide. “Si cuento mi historia, es porque creo que puede ayudar”.

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