Un reloj biológico identifica por qué un año de humano equivale a siete de perro

Aunque los humanos creamos que controlamos nuestra vida y que tenemos cierta capacidad para prolongar el tiempo que habitamos la Tierra, la programación genética pone unos límites difíciles de rebasar. Llegar a los 100 años es inusual y superarlos casi imposible. Aun así, es mucho más que los cinco años equivalentes para un ratón o los 15 para un perro. ¿Por qué unos animales viven mucho más que otros? ¿Qué sucede cuando envejecemos? ¿Es posible evitarlo? Estas preguntas están detrás del trabajo de un gran consorcio internacional que hoy publica sus resultados en las revistas Science y Nature Aging y que, en parte, pretende ayudar a superar algunos límites aparentemente inmutables.

El proyecto, que incluye a casi 200 investigadores de todo el mundo, está liderado por Steve Horvath, conocido por su descubrimiento de los relojes epigenéticos. El investigador de la Universidad de California en Los Ángeles (EE UU) propuso hace una década un método para medir la edad biológica observando la adición de marcas químicas en el ADN que actúan como interruptores y cambian la expresión de los genes. Analizar ese proceso, conocido como metilación del ADN, que acumula cambios en los cuerpos con el envejecimiento, permite calcular la edad de un individuo con un margen de error de poco más de tres años.

Para tomar perspectiva y averiguar qué parte del envejecimiento es particular de cada especie y qué parte es compartida por muchas, los investigadores aplicaron estos relojes de metilación de ADN a 15.000 muestras de tejido de 348 especies de mamíferos y compararon los cambios epigenéticos en regiones del genoma, conservadas durante millones de años de evolución, que compartimos con los ratones o los perros. Los resultados, publicados en Science, muestran diferencias entre los animales más longevos, que suelen ser los de mayor tamaño, y los que viven menos y más rápido. Los largos periodos de gestación y desarrollo de los humanos o los elefantes dan lugar a un paisaje “con picos y valles prominentes”, en palabras de Horvath, frente a otros más planos y menos definidos en animales como los ratones.

La posibilidad de realizar analogías es muy importante para predecir los efectos en humanos de resultados obtenidos en animales. Un estudio en ratones publicado este año, por ejemplo, observó cómo las situaciones estresantes aceleran el envejecimiento real, pero que el proceso es reversible con descanso o medicamentos como el tocilizumab, un antinflamatorio que aceleró la recuperación de la edad biológica normal. Los autores, liderados por Vadim Gladyshev, profesor de la Escuela Médica de Harvard, y en el que también participó Horvath, creen que este tipo de técnicas se podrían emplear para evaluar mejor la efectividad de algunos fármacos, en particular aquellos dirigidos a paliar los daños del paso del tiempo.

Los resultados publicados en Nature Aging refuerzan el valor de los relojes de metilación para estimar el envejecimiento de especies con esperanzas de vida muy diferentes, desde las efímeras ratas a las longevas ballenas. Lo mismo sucede con el cálculo del riesgo de mortalidad, algo que puede ser útil para conocer el estado de salud de una persona, pero también, según explica Horvath, “para la conservación de especies en peligro”, como sistema para vigilar el estado de salud de los animales salvajes.

Frenar el envejecimiento

Aunque no se niega el hecho de que determinados factores ambientales aceleran el envejecimiento, los resultados de este segundo estudio refutan, según los autores, la creencia de que el envejecimiento solo sucede como resultado del daño celular aleatorio que se acumula con el tiempo. Los factores epigenéticos del envejecimiento, que popularmente se atribuyen a aspectos circunstanciales de la vida, como lo que se come, si se fuma o los niveles de estrés, siguen también un programa predeterminado. Preguntado por la posibilidad de que el libro de instrucciones del genoma, que establece nuestro color de ojos, la estatura o cuánta hambre sentimos, también defina los procesos de metilación de cada especie, Horvath reconoce por correo electrónico que “aún no se conoce con seguridad la respuesta” a si el epigenoma evoluciona por una vía y presiones selectivas separadas.

Los responsables de estos trabajos han observado también cómo determinadas marcas epigenéticas pueden influir desde etapas muy tempranas del desarrollo, modificando la actividad de genes que regulan la producción de células madre y que fijan la esperanza de vida máxima de un individuo. En trabajos anteriores, como uno publicado en PNAS en 2022, varios de los firmantes de los artículos publicados hoy observaron algunos efectos paradójicos en la relación entre esperanza de vida y tamaño de los perros. A diferencia de la mayor parte de animales, los perros pequeños viven más que los grandes. Esto se puede deber a que en esta especie las marcas químicas relacionadas con la esperanza de vida influyen también en los mayores niveles de grasa en sangre de los perros grandes, para los que supone un perjuicio.

Los resultados publicados hoy suponen, por el momento, una herramienta para conocer mejor qué pasa cuando los mamíferos se hacen viejos y será una importante fuente de información para los científicos que ven posible la prolongación de la vida más allá de lo “programado” por la evolución. Hace más de 80 años, el estadounidense Clive McCay y sus colaboradores lograron prolongar en un tercio la vida de ratones reduciendo las calorías de su dieta y otros tratamientos farmacológicos han tenido éxitos similares después, pero nunca se han conseguido trasladar a humanos en la misma medida. La posibilidad de estudiar los motivos de las diferencias puede ayudar a comprender por qué. Horvath y otros de los firmantes de estos últimos análisis trabajan ahora para Altos Labs, una empresa financiada por magnates como Jeff Bezos y Yuri Milner, que ofrece jugosas remuneraciones a los mejores investigadores del envejecimiento con el objetivo de combatirlo. Derribando, si es necesario, los muros construidos durante millones de años de historia evolutiva.

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