Hacia la cura de la diabetes: células invisibles que evitan el rechazo

El camino hacia la cura de la diabetes se vislumbró hace décadas: restaurar las células pancreáticas productoras de insulina que el propio cuerpo destruye por error. En esta enfermedad autoinmune, el sistema de defensa ataca a las células beta responsables de producir la hormona que regula el azúcar en la sangre. Sin insulina, el organismo no puede controlar los niveles de glucosa, y el paciente debe depender de inyecciones externas durante toda su vida. Hasta ahora, los intentos de trasplantes de células beta —ya sea mediante islotes pancreáticos obtenidos de donantes o generados en laboratorio— se han topado con el mismo muro: el sistema inmunológico del receptor, que reconoce esas células como extrañas y, tarde o temprano, las destruye.

Por eso, los esfuerzos de los últimos años se han concentrado en “proteger” a las células trasplantadas. Se han desarrollado dos estrategias principales: el uso de minúsculos dispositivos encapsulantes que las cubren con una membrana semipermeable, o la aplicación de medicamentos inmunosupresores que debilitan las defensas del paciente para evitar el rechazo. En el primero de los casos, el artefacto tiende a fallar con el tiempo y los fármacos que suspenden el sistema inmunitario vuelven a los receptores altamente vulnerables a infecciones, aumentan el riesgo de insuficiencia renal y hasta de cáncer.

Como respuesta, a principios de septiembre se desarrolló la primera prueba en humanos con células pancreáticas de un donante fallecido que fueron modificadas genéticamente para que el sistema inmunológico del receptor no las rechazara. Un artículo publicado en agosto en The New England Journal of Medicine detalla el procedimiento realizado por investigadores de la Universidad de Uppsala de Suecia junto con la empresa estadounidense Sana Biotechnology. Se recurrió a la herramienta de edición genética conocida como Crispr (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas, traducido al español), que funciona como unas “tijeras moleculares” capaces de cortar y reescribir segmentos de ADN. El objetivo fue dotar a las células de una especie de camuflaje, de modo que las defensas del receptor no las detectaran como invasoras.

Las células modificadas lograron producir insulina durante seis meses, un tiempo que los autores creen que podría extenderse mucho más, quizá indefinidamente, ya que la mayor parte de los rechazos ocurre en las primeras semanas posteriores al trasplante. Fue una prueba de concepto porque no se pretendía curar al paciente, ya que la cantidad de células infundidas (unos 80 millones) es insuficiente para restaurar la independencia de insulina. Para un efecto terapéutico completo se estima que harían falta alrededor de mil millones de células, más de diez veces más.

El médico Per-Ola Carlsson, de la Universidad de Uppsala y uno de los participantes del proyecto, explica a EL PAÍS que se realizaron hasta tres cambios genéticos en las células donadas. “Las dos primeras [la eliminación de las moléculas HLA] eran bastante obvias, ya que desde hace muchos se reconoce que son cruciales para identificar un cuerpo como extraño. Pero la tercera, la sobre expresión de proteínas CD47, es la parte novedosa”. Estas últimas actúan como una especie de alerta de “no me ataques” para el sistema inmune innato.

De acuerdo con Carlsson, la capacidad de las células para evitar el rechazo inmunológico es la pieza crítica que falta para considerar que la terapia celular puede conducir a una cura. Hasta ahora, todo trasplante de islotes pancreáticos exigía inmunosupresión, lo que implica riesgos considerables. “El beneficio sería enorme si logramos evadir el sistema inmunológico, porque en el caso de la diabetes tipo 1 es preferible vivir con la enfermedad que recibir un trasplante y quedar dependiente de fármacos inmunosupresores. Pero si conseguimos mejorar la respuesta inmune, entonces el trasplante podría realmente ser una vía para curar esta enfermedad”, señala.

Falta de células

El estudio sueco tiene, sin embargo, una limitación evidente: la escasez de células disponibles. Al depender de donantes humanos fallecidos, no es posible obtener el volumen suficiente para tratar a millones de personas. Por eso, su siguiente objetivo apunta a las células madre. En junio, la farmacéutica Vertex publicó resultados de un ensayo clínico en el que 12 pacientes recibieron células productoras de insulina generadas a partir de células madre. Estas lograron replicarse y funcionar de manera similar a los islotes pancreáticos humanos. Al cabo de un año, 10 de los 12 participantes dejaron de requerir insulina exógena y todos estuvieron libres de episodios graves de hipoglucemia a partir del tercer mes. La desventaja es que todos debieron someterse a un régimen de inmunosupresión.

Una tercera línea de investigación busca rodear a las células de un escudo físico. La Universidad Libre de Bruselas desarrolló a finales de 2023 dispositivos microencapsulantes, membranas semipermeables fabricadas con materiales biocompatibles. Estos permiten el paso de nutrientes, oxígeno y glucosa, pero bloquean anticuerpos y linfocitos. Los experimentos iniciales demostraron que las células encapsuladas podían sobrevivir y producir insulina, pero con el tiempo murieron por necrosis: se formó un tejido fibroso alrededor del dispositivo, lo que impidió que los nutrientes llegaran al interior.

Frente a estas alternativas, Carlsson insiste en que la edición genética ofrece la ruta más segura y rápida. La idea es aplicar las modificaciones que ya se probaron en islotes alogénicos —células beta diferenciadas obtenidas de donantes— directamente en células madre. Estas, al ser hipoinmunes, podrían proliferar en cantidades prácticamente ilimitadas. Con ello se resolverían dos problemas fundamentales: la dependencia de donantes humanos y el rechazo.

“Las células madre pueden diferenciarse y reproducirse con facilidad, de manera que se obtendría la cantidad suficiente para curar a los pacientes con diabetes tipo 1”, indica Carlsson. Para él, lo más difícil ya está hecho: se ha demostrado que las modificaciones genéticas funcionan. El reto ahora es desarrollar un producto aceptable como medicamento, iniciar los ensayos clínicos a gran escala y cumplir con las estrictas regulaciones de seguridad. “No existen barreras insalvables porque ya podemos evadir el sistema inmunológico con esta tecnología”, concluye.

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