Francisco León, inmunólogo: “Hemos conseguido retrasar dos años el desarrollo de la diabetes tipo I”

El inmunólogo español Francisco León (León, 51 años) ha iluminado el horizonte terapéutico de los enfermos con diabetes tipo I. Esta enfermedad incurable, causada por la destrucción por parte del propio sistema inmunitario de las células beta que producen insulina en el páncreas, obliga a los pacientes a administrarse de por vida esta hormona para controlar los niveles de glucosa en sangre. Las nuevas presentaciones del fármaco y dispositivos como las bombas de insulina han logrado en las últimas décadas mejorar la calidad de vida de los pacientes, pero ningún medicamento había logrado hasta ahora cambiar la evolución de la enfermedad. Casi 100.000 personas en España sufren la diabetes tipo I, una dolencia que les obliga a controlar diariamente la ingesta de alimentos y el ejercicio realizado para calcular las dosis que deben inyectarse.

El Tzield, aprobado por la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) el pasado mes de noviembre, ha logrado en los ensayos “retrasar una media de al menos dos años” el momento en el que personas consideradas de alto riesgo —sin síntomas, pero con indicadores que permiten prever casi al 100% que serán diabéticos— desarrollan la enfermedad. Un avance que puede ser el primer paso para “retrasar posiblemente de forma indefinida” esta dolencia con sucesivas administraciones del Tzield o combinaciones futuras de fármacos, o incluso avanzar hacia su curación si el fármaco es utilizado en combinación con el trasplante de células productoras de insulina.

Francisco León atiende a EL PAÍS por videoconferencia desde la sede en Nueva Jersey de ProventionBio, la empresa que fundó en Estados Unidos tras viajar a ese país hace dos décadas para continuar una carrera científica que en España veía dificultada por “la falta de un ecosistema favorable a la innovación”. Hoy, apunta, la “investigación en España ha mejorado mucho”, pero considera que aún deben darse pasos para que el país alcance una posición puntera, algo en lo que puede ayudar tener “un activo como es la sanidad pública universal”. Mientras esta entrevista estaba tramitándose, el gigante farmacéutico Sanofi anunció el pasado día 13 la oferta de compra de ProventionBio por más de 2.700 millones de euros.

Pregunta. ¿Cuál es la historia del Tzield?

Respuesta. Es un anticuerpo monoclonal, el teplizumab, desarrollado hace más de 30 años. Los científicos buscaban desarrollar anticuerpos que reconocieran los linfocitos T, unas células del sistema inmunitario involucradas en algunas enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I o la artritis reumatoide. Lo que hacían era inocular linfocitos T en animales, extraerles sangre poco después y aislar los anticuerpos. Al primero que aislaron le llamaron T1, al segundo T2 y al tercero T3. Este T3 es el padre del teplizumab, que ha sufrido modificaciones a lo largo de los años para ser cada vez más seguro y eficaz.

P. ¿Por qué ha tardado tanto en llegar a ser un medicamento?

R. Durante estas tres décadas ha habido muchas investigaciones y ensayos, el más importante de los cuales fue PROTEGE, que alcanzó la fase III [la más avanzada en el desarrollo de un fármaco]. Pero este fracasó en su objetivo principal, que era la reducción simultanea de insulina y un marcador llamado HbA1c y el teplizumab quedó parado durante cinco o seis años. En ProventionBio, sin embargo, pensamos que la molécula tenía mucho potencial y que el fracaso del ensayo se debía más a un problema de diseño. Así que la compramos, continuamos el desarrollo y logramos demostrar a la FDA que el fármaco es eficaz y seguro.

P. ¿Qué es lo que han demostrado?

R. Que el teplizumab impide que los linfocitos T ataquen las células beta y ralentiza la progresión de la enfermedad entre dos y tres años. Este retraso conlleva varios beneficios. El primero es que el paciente no requiere durante este tiempo de insulina exógena inyectada y se libera de todas las decisiones que un diabético tiene que tomar al día: ingesta de hidratos de carbono, ejercicio, dosis... La insulina es probablemente el fármaco más peligroso del que pedimos a los pacientes que calculen la dosis necesaria y se la inyecten. Un exceso o un defecto de insulina puede tener graves efectos para la salud. Y como es una enfermedad que suele aparecer en la infancia, la carga de estrés que supone para las familias es muy elevada. Este beneficio ya ha quedado demostrado y es la indicación que ha aprobado la FDA.

P. Usted hablaba de más beneficios...

R. Sí. Esto que comentaba se produce después de un solo ciclo de 14 días de teplizumab. Ahora vamos a estudiar qué pasa si, transcurrido un tiempo, damos un segundo ciclo. Quizá podamos llegar a un momento en el que, de dos años en dos años o guiados por biomarcadores, podamos retrasar la diabetes tipo I de forma indefinida… Hemos dado el primer paso para conseguirlo, pero tenemos que seguir investigando. También estamos viendo qué ocurre si administramos teplizumab a pacientes en las primeras fases de la enfermedad. En este caso, el beneficio es menor, ya que quedan menos células productoras de insulina. Pero preservarlas es muy importante porque permite a algunos pacientes seguir con sus vidas sin necesidad de insulina exógena o con dosis menores. Estamos estudiando biomarcadores que nos anticipen quién va a sufrir la enfermedad antes de que ésta empiece a progresar o cuando aún está en sus primeras fases.

P. ¿Y curar la enfermedad?

R. Es otra línea de investigación. Ahora se están desarrollando terapias celulares, medicina regenerativa, con el trasplante de células beta pancreáticas. Pero estas células también pueden ser atacadas por el sistema inmunitario y el teplizumab tiene el potencial de evitarlo. En ese caso estamos hablando de la cura potencial de la diabetes tipo I.

P. Esto que cuenta supone un cambio de paradigma, ¿no?

R. Totalmente. Hasta ahora, con las enfermedades autoinmunes, esperábamos a que surgieran los síntomas y el paciente sufriera los primeros daños para empezar a tratar. Con la artritis reumatoide, por ejemplo, el paciente sufre dolores y los tejidos se deterioran en las articulaciones, pero se tratan solo los síntomas. El objetivo es actuar antes. Y eso requiere un paso importante que no tenemos bien establecido, que son los cribados, la detección temprana antes de los primeros síntomas.

P. ¿Cuándo llegará el teplizumab a Europa?

R. Llevamos tiempo en conversaciones con la Agencia Europea del Medicamento (EMA), que ha dado al teplizumab la consideración PRIME [figura reservada para aquellos fármacos innovadores para necesidades médicas no cubiertas]. Esperamos que el teplizumab esté disponible en España y Europa en un futuro no muy lejano.

P. Ha desarrollado el Tzield en una empresa que usted mismo fundó en Estados Unidos. Pero es español y estudió en la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). ¿Por qué no continuó su carrera en España?

R. Estudié medicina en la UAM e hice la residencia en inmunología clínica en el Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Hice el doctorado en inmunología de mucosas, también en la UAM. Las cosas me iban bien, pero me topé con el problema que muchos científicos tienen en España: las dificultades para seguir investigando. Había poca inversión y muchas trabas.

P. Es un tema del que se habla a menudo en España...

R. Sí. Tengo que decir que eso era en 2001 y que la situación ha mejorado notablemente desde entonces, pero cuando yo me vine a Estados Unidos el contraste era muy evidente. Aquí hay un ecosistema que favorece la investigación y existe el convencimiento de que la innovación produce riqueza y mejora la sociedad. Ahora veo que en España se han empezado a dar pasos positivos, pero hace 20 años el paso lógico para poder avanzar en mi carrera era irme a Estados Unidos.

P. Si le llamara el ministro de Sanidad de España para conocer su opinión, ¿qué le aconsejaría para impulsar la investigación en España?

R. Lo más importante es conseguir una especie de contrato social, un entendimiento entre todos los sectores de nuestra sociedad que asuma que la investigación básica es fundamental para mejorar la calidad de vida de la población y que produce riqueza económica. Hay que alinear a todos los actores: inversión pública y privada, centros de investigación, hospitales, universidades... Y también los pacientes, que son fundamentales para impulsar este proceso.

P. Es un problema de recursos económicos o de estructura y organización.

R. De todo. Me gusta hablar de ecosistema por lo que conlleva de integración de todos los actores. Se puede mejorar en todos los niveles: inversión, infraestructuras, contratos, traslación de conocimiento al sector privado para el desarrollo de nuevos fármacos, implicación de los pacientes en los ensayos clínicos….

P. Ese ecosistema favorable a la innovación en Estados Unidos del que habla parece que en ocasiones no tiene muy en cuenta las necesidades de los pacientes. Lo digo por los problemas de acceso que muchos tienen a los tratamientos que necesitan debido a los precios tan elevados de los medicamentos.

R. Es cierto. Una de las características del ecosistema en Estados Unidos es la poca negociación de los precios, que se debe a la fragmentación del sistema. En Europa, en cambio, la prestación de servicios sanitarios suele estar mucho más concentrada y, a menudo, son los gobiernos quienes la asumen. Esto tiene que ver con el capitalismo también. Cuando un comprador adquiere el 80% de las medicinas, tiene un gran poder de negociación para lograr mejores precios. Resulta paradójico ver cómo desde Estados Unidos la negociación de precios en Europa se ve como algo socialista o, incluso, comunista. Yo, en cambio, lo veo como una cara más del capitalismo: tengo tanto poder de compra que puedo decidir pagarte esto.

P. ¿Y esto perjudica la innovación?

R. Es cierto que eso supone que menos dinero entra en las empresas y, por tanto, menos dinero que pueden destinar a investigación. Pero yo creo que se puede llegar a un punto medio, no hace falta cambiar las cosas positivas que tiene el sistema en España, y la sanidad pública universal lo es. Podemos intentar mantenerlas y aprender de otros sistemas que están haciendo un buen trabajo en alcanzar ese punto medio. Me refiero, por ejemplo, a Holanda, Alemania, Suiza, los países nórdicos… Son países con sanidad universal y un ecosistema de investigación potente que no tienen los problemas de desigualdad que hay en Estados Unidos. Europa tiene algunas potencialidades en las que está mejor situada.

P. ¿Como cuáles?

R. Antes te hablaba de la importancia de la detección temprana y los cribados. En Europa, la medicina preventiva está mucho más reconocida y está más asentada que en Estados Unidos. Y esto es una oportunidad para encontrar antes a pacientes con una dolencia presintomática o en sus primeras fases y tratarlos. Esto redundará en un beneficio en salud sobre la sociedad y también en un ahorro, porque tratar la enfermedad ya avanzada siempre es más caro. Y también favorecería la investigación e innovación.

P. ¿Qué pasos puede dar España para parecerse más a esos países europeos que mencionaba?

R. Yo creo que es una labor conjunta de todos. De los medios de comunicación, la sociedad... Qué se valore más y mejor la ciencia en todos los sentidos. Ha habido avances. Que un astronauta llegue a ministro es un ejemplo para muchos estudiantes en los colegios. También lo es que las niñas vean que cada vez hay más y mejores científicas en puestos de responsabilidad. El objetivo es que la ciencia sea vista como una vocación que merece la pena seguir. Se ha hecho un esfuerzo y hay algunos campos en los que España empieza a ser puntera. Las comunidades autónomas también han tenido un papel destacado. Madrid, Cataluña, Andalucía... han invertido en programas con empresas que trasladan el avance científico a la sociedad. Todo esto está logrando que mucho talento y creatividad que antes se perdía esté ahora empezando a encontrar su camino.