El hombre que creó el primer sistema inmune artificial

Sir Gregory Winter investigador del Laboratorio de Biología Molecular (LMB, del inglés Laboratory of Molecular Biology) del Medical Research Council (MRC) de Cambridge, Reino Unido, ha sido galardonado con el Premio Nobel de Química 2018 por el desarrollo de la tecnología de genotecas combinatorias en bacteriófagos filamentosos que permite generar in vitro anticuerpos terapéuticos completamente humanos.

Greg comparte la mitad del premio con George P. Smith, y la otra mitad se otorga a Frances H. Arnold. Este premio vuelve a destacar la cultura y el ambiente único del LMB, donde 11 científicos han sido previamente galardonados con el máximo galardón de la Academia Sueca, pero lo que es más importante, premia a uno de los científicos más brillantes, innovadores y emprendedores de su generación, un autentico “fénix de los ingenios” de la biomedicina.

La tecnología por la que Winter recibe el máximo galardón científico es conocida universalmente como “phage display”, por su denominación en lengua inglesa. El desarrollo de esta tecnología fue una carrera apasionante, en la que participaron otros grupos científicos de máximo nivel y en la que el grupo de Greg tuvo que superar múltiples obstáculos como la puesta a punto en el año 1989 de la metodología para el aislamiento de los genes de las regiones variables de los anticuerpos mediante la reacción en cadena de la polimerasa.

Este enfoque permitió construir colecciones de genes (genotecas o repertorios) de regiones variables de anticuerpos a partir de diversas fuentes: sangre, bazo, ganglios linfáticos, etc. En octubre del mismo año, el grupo de Winter demostró que era posible secretar anticuerpos funcionales en bacterias, empleando un repertorio recombinante de dominios variables. Un año más tarde en 1990, el grupo de Cambridge demostró por primera vez que era posible “presentar o exhibir” anticuerpos funcionalmente activos en la superficie de un bacteriófago filamentoso. Como resultado de esta combinación se producen fagos recombinantes, cada uno de los cuales presenta un único anticuerpo en su cápside.

Esta tecnología permite la construcción de diferentes tipos de repertorios de anticuerpos, actualmente completamente sintéticos

Esta tecnología permite la construcción de diferentes tipos de repertorios de anticuerpos, actualmente completamente sintéticos, y presenta ventajas importantes, como evitar la inmunización de animales, y la generación de anticuerpos frente a cualquier diana, incluyendo sustancias muy tóxicas o compuestos muy conservados evolutivamente. Esta tecnología fue utilizada en el desarrollo del adalimumab (Humira) por Cambridge Antibody Technology, una compañía spin-out del MRC fundada por Greg. El Adalimumab, dirigido frente al Factor de Necrosis Tumoral, fue primer anticuerpo monoclonal completamente humano aprobado en 2003 para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide.

Hoy en día, los anticuerpos monoclonales representan un tercio de los fármacos aprobados por las agencias reguladoras, en patologías como el cáncer, enfermedades reumatológicas, enfermedades inflamatorias, rechazo de trasplantes, etc. Docenas de este tipo de fármacos se encuentran en diferentes fases del proceso de ensayo clínico.

Se puede afirmar que la tecnología “phage display” remeda el funcionamiento del sistema inmune en un tubo de ensayo, para generar anticuerpos humanos a la carta, obviando además los controles que el sistema inmune impone para evitar la generación de anticuerpos auto-reactivos. Esta tecnología tiene dos componentes esenciales: la generación de colecciones de genes (genotipo), y la presentación de los anticuerpos funcionales (fenotipo), lo que permite establecer una asociación física entre fenotipo y genotipo, de relevante importancia práctica. Me atrevo a sugerir que es posible vislumbrar la impronta de aquellos que fueron sus mentores al inicio de su carrera científica en cada una de la etapas de la tecnología “phage display”: Fred Sanger, dos veces laureado con el Premio Nobel de Química, en 1958 y 1980, por sus trabajos para determinar la secuencia de las proteínas y del ácido desoxirribonucleico (ADN); y César Milstein, galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 1984, por el desarrollo de la tecnología del hibridoma para generar anticuerpos monoclonales en animales inmunizados.

Aunque esta ha sido su contribución más destacable, las aportaciones de Greg y su equipo son espectaculares, quisiera destacar aquí el desarrollo de los anticuerpos monoclonales humanizados mediante el trasplante de las regiones hipervariables de un anticuerpo de ratón, entre las regiones de entramado humanas; y el desarrollo de anticuerpos biespecíficos recombinantes de nuevo formato, como el diabody, de máximo interés en el momento actual para el desarrollo de estrategias de redirección inmune frente al cáncer.

Winter remedó el funcionamiento del sistema inmune en un tubo de ensayo para generar anticuerpos humanos a la carta

Como emprendedor, además de la mencionada Cambridge Antibody Technology creada en 1989, Greg ha sido promotor de otras compañías de biotecnología como Domantis en el año 2000 y más recientemente Bicycle Therapeutics, todas ellas con notable éxito empresarial y un considerable impacto social, creando empleo de calidad para jóvenes investigadores. Greg es además un notable gestor, ha sido director de la división de Química de Ácidos Nucleicos y Proteínas del LMB, director adjunto del Centro de Ingeniería de Proteínas del MRC, y desde 2012 es Master del Trinity College de Cambridge. Greg posee un gran magnetismo personal y era capaz de mantener la armonía y la disciplina entre un grupo de mas de 20 ambiciosos investigadores post-doctorales provenientes de todos los rincones del mundo. Sin duda esto contribuyo a su éxito, pero nada comparable a su gran talento y creatividad para explicar las razones de este premio.

Luis Álvarez-Vallina es profesor de la Universidad de Aarhus (Dinamarca), donde dirige el Laboratorio de Inmunoterapia e Ingeniería Celular, y es responsable de la Unidad de Inmunoterapia de Cáncer (UNICA) del Hospital Universitario 12 Octubre de Madrid. Durante los años 1996-1998 trabajo como investigador postdoctoral en el laboratorio de Sir Gregory Winter financiado por un contrato Marie Curie de Unión Europea.