Modelos matemáticos para entender el funcionamiento del sistema inmunológico

Los linfocitos T son células que forman parte del sistema inmune del cuerpo humano. Sus procesos de creación y maduración son especialmente delicados, ya que cualquier fallo puede derivar en problemas graves para el individuo, como leucemias y otras enfermedades autoinmunes. En los últimos años, las ecuaciones diferenciales han resultado ser la clave de los modelos matemáticos de poblaciones empleados para estudiar y comprender estos procesos.

Los linfocitos T participan en la respuesta inmune adaptativa, la segunda etapa de acción del sistema inmunológico para proteger al organismo de las infecciones causadas por virus, bacterias y toda clase de patógenos. Se crean en la médula ósea, a partir de células madre hematopoyéticas. Estas células se convierten en precursoras de los linfocitos T mediante la selección tímica, un proceso de diferenciación celular que dura aproximadamente tres semanas y tiene lugar en el timo.

Más información

¿Por qué las matemáticas siguen siendo un hueso para los estudiantes?

Así ayudaron las matemáticas a calcular la propagación de epidemias

En cada instante del proceso, cada una de las células puede (1) morirse, (2) dividirse y dar lugar a dos células hijas, o (3) diferenciarse y dar origen a una célula diferente. Es muy importante entender dónde y cuándo recibe cada timocito una señal que le indica la opción que ha de seguir. Estas señales dependen tanto de las células epiteliales del timo, en particular del tipo de moléculas (antígenos) que tengan en su membrana celular, como del tipo de receptor T que el timocito muestre en su superficie. Es precisamente la interacción entre los receptores T de un timocito y los antígenos de las células epiteliales lo que determina su futuro.

Si la interacción es de gran afinidad bioquímica, el timocito ha de morir por apoptosis (muerte celular programada); si la afinidad es muy pequeña o nula, la muerte es por ``negligencia”; en el caso de afinidades intermedias, el timocito sufre un proceso de diferenciación y continúa la maduración. Para cuantificar la cinética de la selección tímica se introducen tasas de muerte (la frecuencia con la que un timocito recibe una señal de muerte) y tasas de diferenciación o proliferación (la frecuencia con la que recibe una señal de diferenciación o de división celular). Conocer estas tasas permitiría predecir, por ejemplo, el tiempo medio que un timocito pasa en cada fase del proceso de maduración tímica.

Sin embargo, no es posible determinar de manera experimental estos parámetros, ya que requeriría observar la trayectoria de cada pre-linfocito T en el timo del individuo estudiado, y las técnicas de microscopía actuales solamente permiten hacerlo durante una hora como máximo, lo que es un periodo muy inferior a las escalas de tiempo del proceso tímico.

Las matemáticas brindan herramientas precisas para describir poblaciones de células y sus cambios en el tiempo, mediante modelos deterministas de poblaciones. En esencia, estos modelos describen la evolución temporal de la población. Si se supone que a tiempo inicial la población consta de un cierto número de individuos, la ecuación describe cuántos habrá un poco después, si la población cambia por migración, por muerte o por nacimiento de nuevos individuos. Cada modelo de población depende de lo que se suponga como mecanismos de migración (por ejemplo, un flujo constante o no de individuos), de muerte y de nacimiento.

Las ecuaciones diferenciales ordinarias (EDOs) son la clave de estos modelos, que permiten describir en cada instante de tiempo el número de timocitos que hay en cada fase de maduración y los modelos matemáticos de poblaciones incorporan las tasas de muerte, diferenciación y división, que caracterizan el proceso de selección tímica.

Los parámetros que se emplean, de forma habitual, son: el flujo de entrada en el timo desde la médula ósea, las tasas de muerte de cada población, las tasas de diferenciación, las tasas de proliferación, y las tasa de migración a la sangre de los linfocitos que han sobrevivido todo el proceso. Los datos experimentales que requiere el modelo para determinar estos parámetros son el número de timocitos de cada población en distintos instantes de tiempo.

En colaboración con Kris Hogquist, catedrática de la Universidad de Minnesota y experta en el desarrollo tímico, hemos desarrollado una línea de investigación en el estudio de la selección tímica en ratones. Uniendo sus datos experimentales con nuestro modelo, hemos determinado las tasas del proceso de selección tímica. Nuestro estudio permite concluir que menos del 9% de los pre-linfocitos T que comienzan el proceso de maduración tímica logran llegar al final.

Este es solo uno de los muchos ejemplos de aplicaciones de las matemáticas a la inmunología. Pero todavía queda mucho por hacer: un gran reto actual es entender tanto la dinámica como los mecanismos moleculares de las respuestas inmunes en tumores y así mejorar las terapias inmunes existentes contra el cáncer. Para los matemáticos un reto importante es cómo describir procesos biológicos a nivel de células individuales (y no a nivel de población) y ser capaces de modelar la heterogeneidad de cada célula en una población de interés.

Carmen Molina-París es catedrática de Matemáticas Aplicadas en la Universidad de Leeds (Reino Unido).

Ágata Timón es responsable de Comunicación y Divulgación en el ICMAT.

Café y Teoremas es una sección dedicada a las matemáticas y al entorno en el que se crean, coordinado por el Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT), en la que los investigadores y miembros del centro describen los últimos avances de esta disciplina, comparten puntos de encuentro entre las matemáticas y otras expresiones sociales y culturales, y recuerdan a quienes marcaron su desarrollo y supieron transformar café en teoremas. El nombre evoca la definición del matemático húngaro Alfred Rényi: “Un matemático es una máquina que transforma café en teoremas”.