Un macroestudio identifica nuevos genes implicados en la ELA

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa fatal que afecta a 4.000 personas en España, tiene un componente de propensión genética complejo y mal entendido. Resulta vital, por tanto, identificar los genes responsables, tanto para ayudar en el diagnóstico como para investigar posibles tratamientos. Un consorcio internacional acaba de dar un paso importante al descubrir varios genes nuevos. Los datos revelan también que las variantes genéticas implicadas son infrecuentes en la población, y aconsejan ampliar el estudio para hallar las demás.

El descubrimiento enriquece mucho el censo total de genes asociados a la ELA. El primero (llamado C9orf72) se descubrió en 2009, y la investigación de sus variantes de riesgo “revolucionó el campo de la genética y la biología de la ELA”, según los científicos. La investigación, que se publica en dos artículos de Nature Genetics (1 y 2) ha sido coordinada por Jan Veldink, del Centro Médico Universitario de Utrecht, y Ammar Al-Chalabi, del King’s College de Londres. La contribución española ha corrido a cargo de Jesús Mora, director de la unidad de ELA del Hospital San Rafael de Madrid, y ha contado con financiación de la Fundación Española para el Fomento de la Investigación de la ELA (Fundela).

El descubrimiento enriquece mucho el censo total de genes asociados a la ELA. El primero se descubrió en 2009 y la investigación de sus variantes de riesgo revolucionó el campo de la genética sobre esta enfermedad

“Como ocurre con otras enfermedades degenerativas, la ELA tiene una base genética”, explica Mora a este diario. “Ciertas variantes genéticas implican una predisposición, pero que aparezca la enfermedad requiere también que se den unos factores ambientales que, de momento, no conocemos; solo tenemos sospechas, como la posibilidad de que estén implicado algún tipo de prion, pero no hay nada claro”.

La ELA causa la degeneración de las neuronas motoras, las que se ocupan de controlar los movimientos voluntarios de los músculos. Esto resulta en una dificultad creciente para moverse, hablar, tragar y, finalmente, respirar. La supervivencia media es de tres o cuatro años, aunque el 10% de los pacientes sobreviven más de 10 años. Un caso excepcional muy célebre es el del físico británico Stephen Hawking, que lleva más de medio siglo con la enfermedad. El caso de Hawking también ilustra a la perfección que la ELA no afecta en absoluto a la capacidad intelectual.

Pese a que las investigaciones con gemelos revelan una alta heredabilidad, los casos demostradamente hereditarios –aquellos con familiares afectados— no pasan del 10%, y, por tanto, el 90% de los casos se consideran “esporádicos”, que es el término médico para confesar que se ignora la causa. Esto no quiere decir que los casos esporádicos no tengan algún factor de riesgo genético. De hecho, el nuevo estudio ha identificado variantes genéticas que aumentan el riesgo de ELA esporádica. Aclarar todo este entramado complejo es, de hecho, el objetivo de estas investigaciones.

El 90% de los casos se consideran “esporádicos”, que es el término médico para confesar que se ignora la causa

Los dos trabajos publicados ahora se basan en la secuenciación (lectura) del genoma completo de 1.862 europeos. Son parte del proyecto MinE para recabar los datos genéticos de más de 15.000 pacientes de ELA y 26.000 controles sanos. El proyecto MinE se financia con las campañas del Reto del Cubo Helado (Ice Bucket Challenge), que incluye una serie de vídeos donde la gente se tira sobre la cabeza un cubo de agua, donaciones ciudadanas y conciertos de rock, y que ha logrado llamar la atención pública sobre la enfermedad.

“Estas tres nuevas variaciones genéticas”, explica Mora, “sugieren que en muchos casos la enfermedad no parece ser el resultado de múltiples variaciones genéticas comunes, sino que hay diversos genes cuya rara mutación única aumenta significativamente el riesgo de la enfermedad; este es un descubrimiento crucial, porque afecta al tipo de estrategias que se pueden desarrollar para tratar la enfermedad en cada paciente”.

Hay dos ensayos clínicos en el mundo. Uno de ellos ha sido coordinado por el español Jesús Mora, y demostró que el medicamento ralentiza en cierta medida el desarrollo de síntomas

Mora sabe por su amplia experiencia que a los pacientes y a sus familiares no les ayuda mucho que les hablen de genes. “Lo que quieren saber es ¿dónde está la pastilla?”, dice con humor. Y resalta que hay dos ensayos clínicos en el mundo. Uno con Masitinib, un inhibidor de la tirosín kinasa, que ha coordinado el propio Mora y en el que intervinieron 400 pacientes. Concluyó en febrero, y demostró que el medicamento ralentiza en cierta medida el desarrollo de los síntomas.

El segundo está en marcha con Tirasemtiv, un activador de la troponina, una proteína muscular, con 600 pacientes de Estados Unidos, Canadá y Europa, y es también Mora quien organiza la parte española en el hospital San Rafael.

El camino será aún largo, pero es obvio que la ayuda ciudadana puede ayudar mucho a recorrerlo.