Las técnicas genéticas afinan la lucha contra el cáncer

Rutas bioquímicas y moleculares específicas, diseño inteligente de nuevos fármacos, perfiles genéticos y terapias personalizadas. Si de alguna forma hubiera que resumir la investigación en cáncer, estos serían sus capítulos principales. Todos ellos se complementan en la actualidad en busca de un objetivo común: simplificar la complejidad de una enfermedad para la que se contabilizan al menos 200 manifestaciones clínicas y dar con patrones comunes con los que abordar futuros tratamientos. La ciencia y, sobre todo, la tecnología que revisten a estos principios fundamentales fueron revisadas en las jornadas internacionales organizadas por la Academia de Ciencias de Nueva York en CosmoCaixa de Barcelona con el apoyo de Talencia, la nueva agencia de investigación de la administración catalana.

La respuesta de cada paciente a un fármaco obliga a ajustar las terapias

El cáncer de colon se relaciona con una mutación en células madre

"El cáncer es un conjunto de enfermedades de base genética", señalaron al alimón el investigador Joan Massagué (del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona) y el premio Nobel Michael Bishop. "Los genes tienen un funcionamiento simple, casi de encendido y apagado", puntualizó Bishop, "y sabemos que en cáncer el número de acciones sobre las que hay que intervenir es finito, tal vez una docena".

La cuestión es que el genoma humano está compuesto por 25.000 genes, y dar con todos los implicados en esta patología, o al menos con los más relevantes, está siendo la gran carrera de fondo a cubrir, pero no es imposible. Laura van't Veer, del Netherlands Cancer Institute, presentó en estas mismas jornadas los resultados preliminares de un sistema de diagnóstico genético basado en chips de ADN en el que es posible reconocer patrones de conducta en genes implicados en el cáncer de mama. "Hemos reconocido un patrón común en 70 genes", explica. Cuando están sobreexpresados o muestran mayor actividad, se da una mayor probabilidad de recurrencia y, por consiguiente, "el riesgo de desarrollo de metástasis es mayor".

Yusuke Nakamura, en la Universidad de Tokio, emplea una metodología similar pero abierta a toda forma de tumores. "Queremos saber por qué un fármaco funciona o no", explica el investigador japonés que dirige el mayor banco de datos genéticos en su país, Biobank Japan, En ambos casos, el uso de secuenciadores ultrarrápidos de ADN, gracias a los cuales se obtiene la secuencia entera del genoma humano en el lapso de unas pocas horas y por un coste "asequible para cualquier laboratorio u hospital", asegura Nakamura, facilitará "una rápida expansión" del diagnóstico basado en el perfil genético de pacientes. Los dos sistemas, ya en ensayo clínico, se están utilizando asimismo para afinar la terapia a administrar.

"Muchas moléculas son activas solo cuando falta o está sobreactivado un gen", señala Van't Veer. Con ese conocimiento se toma un atajo, como dicen Massagué y Bishop. El arsenal de principios activos contra el cáncer basados en un diseño inteligente, pero con respuesta desigual en función del tumor e incluso del paciente, prácticamente obliga a emparejar cada molécula con su gen. El proceso forma parte de la llamada investigación traslacional y da pie a lo que se llama terapia personalizada, prácticamente a medida.

¿Es un atajo al futuro? "Ningún sistema de salud en el mundo podría sostener docenas de fármacos para tratar todas las variantes de todos los tumores", responde Bishop. "Hay que simplificar, reducir la complejidad y atacar los patrones comunes en busca de respuesta", añade. Esa búsqueda de patrones, en forma de "paquetes de genes", es la base de la investigación sobre las metástasis de Massagué en Nueva York y en Barcelona. Los equipos del científico catalán han logrado identificar genes implicados en metástasis y rutas bioquímicas y moleculares precisas que "habilitan a la célula tumoral para desprenderse del tumor primario y anidar en un órgano distante".

Para dar con los genes implicados, los investigadores pueden bucear por el genoma entero, gracias a los nuevos secuenciadores y a la continua mejora de los chips de ADN, o bien centrarse en procesos concretos para los que se conoce una correlación cierta entre alteración genética y aparición de tumor. Este es el caso de las células madre, cuyo papel en el desarrollo de un cáncer parece cada vez más evidente.

Hans Clevers, del Hubrecht Institute , en Holanda, parece haber identificado el origen de tumores de colon en la falta de un gen concreto en las células madre adultas del epitelio intestinal. En experimentos con ratones, el equipo de Clevers ha logrado reproducir el proceso de diferenciación de células madre adultas intestinales y ha comprobado el efecto de la mutación del gen ACP. El resultado, resume el investigador, es la "aparición de microadenomas" cancerosos en el intestino delgado, el colon y el estómago de los modelos animales. El hallazgo, publicado recientemente, añade valor a los diagnósticos genéticos e incorpora una nueva diana sobre la que actuar farmacológicamente.

Es lo que Todd Golub, del Broad Institute de Boston (Estados Unidos), llama una pieza más de la taxonomía del cáncer. Algo así como un intento de redefinir la enfermedad mediante la expresión génica de eventos moleculares de interés en el desarrollo de un tumor. La asociación de esa expresión con librerías de moléculas, bien sean públicas o privadas, abriría la puerta, de nuevo, al diseño de fármacos más específicos, muy probablemente basados en unos pocos eventos.

"La investigación en cáncer está haciendo un recorrido parecido al de un péndulo", sostiene Golub. "Hace unos años nos basábamos en unos pocos fármacos capaces de destruir la célula tumoral, pero también la sana", explica. "En un futuro tal vez tengamos igualmente unos pocos fármacos que se administrarán de forma selectiva solos o en combinación en forma de cóctel de acuerdo con el perfil genético de cada paciente". Una dificultad es que las autoridades sanitarias se niegan a dar su visto bueno a cócteles de moléculas.