Investigadores españoles identifican una vía desconocida hasta ahora para 'leer' el ADN

Hacía ya más de 30 años que los principios que describen cómo un fármaco interacciona con las moléculas de ADN, en las que se encuentra la información genética, se daban por plenamente asentadas. Desde la década de los setenta se ha considerado que había cuatro formas esenciales. Ahora, gracias en parte al azar, hay cinco. El mérito corresponde al trabajo liderado por Mike Hannon en Birmingham y Miquel Coll en Barcelona. Buscaban una variante para interferir en la acción del ADN a partir de las estructuras ya descritas y se dieron de bruces con una nueva. El sorprendente hallazgo, portada reciente en Angewandte Chemie, la revista de mayor impacto en química, abre las puertas al diseño de nuevos fármacos.

"La doble hélice de ADN no es sólo el libro de instrucciones para dar forma a un ser vivo, es también una escultura, una obra de arte con huecos y protuberancias que tienen sentido por ellas mismas", explica Coll, coordinador del programa de Biología Estructural del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona. Lo mismo ocurre con proteínas o enzimas, moléculas todas ellas que adoptan formas en tres dimensiones. Para interactuar con el ADN no sólo cuentan los enlaces químicos que puedan formarse. En ocasiones también es necesario que unas y otras se adapten mutuamente como lo haría una llave a su cerrojo o un guante a una mano.

Estas dos premisas son las que hasta la fecha se habían dado en los pocos fármacos existentes capaces de interferir de algún modo en la acción del ADN. Son los llamados intercalantes, moléculas que se insertan entre las letras de la información genética provocando la muerte de la célula, como la adriamicina, descrita en los años sesenta; las que forman un enlace químico de tipo covalente, como el cis-platino, en el mercado desde los setenta; y los que se unen a unas estructuras particulares del ADN, los llamados surcos mayor y menor. En las mismas premisas se fundamentaban Hannon y Coll para probar si una molécula sintética, diseñada por los investigadores de la Universidad de Birmingham, interfería en la acción del ADN.

La molécula de diseño es un helicato (contiene átomos de hierro) que adopta la forma de un prisma de tres caras. Administrado a un cultivo celular, se vio que el helicato muestra características citotóxicas similares a las de otras moléculas que interfieren con el ADN. Coll, mediante técnicas de cristalografía y de difracción de rayos X, éstas últimas en el sincrotrón de Grenoble, describió la estructura atómica del punto de unión del helicato con el ADN. Y ahí saltó la sorpresa: la molécula de diseño no se unía mediante ninguna de las formas descritas con anterioridad.

"Buscábamos una cosa y nos encontramos con otra", dice ahora Coll. La molécula sintética imitaba una forma determinada de las proteínas, las llamadas hélices alfa. Esperaban que se comportara como ocurre con otras proteínas, y lo que vieron es que se une a una estructura frecuente del ADN pero que nadie hasta ahora había descrito con precisión, el punto de cruce de tres dobles hélices. Ese punto, que se manifiesta durante alguna de las etapas de división celular y que se ha visto en distintas formas de cáncer y otras enfermedades como la distrofia muscular miotónica o la corea de Huntington, resulta ser "un encaje perfecto" para el helicato. "Ni queriendo hubiéramos dado con algo similar", bromea el investigador español.

El encaje se ha traducido en la quinta variante conocida de interacción con el ADN y la primera aportación relevante en este campo en los últimos 30 años. "Es una nueva forma de reconocer o leer el ADN".

Pese al valor innegable del descubrimiento y a la información que aporta para el desarrollo de nuevos fármacos, queda un largo camino por recorrer. Coll lo resume: "Sabemos que es un producto citotóxico [provoca la muerte de las células], que se une al ADN por una estructura en tres dimensiones muy específica y además con una secuencia química determinada [tiene que haber dos letras del ADN en cada una de las caras del prisma, las que corresponden a adenina y timina], pero no sabemos ni en qué momento del ciclo celular ni qué función exacta bloquea".

A eso tendrán que dedicarse ambos grupos de investigadores los próximos meses. El recorrido entero antes de que se convierta en fármaco puede tomar una decena larga de años. No obstante, los helicatos ofrecen una esperanza adicional: el nivel de especificidad es altísimo en el encaje.