Cerco a los genes que definen a los humanos

La comparación del genoma del chimpancé con el genoma humano y con el del ratón, el llamado grupo externo, ha abierto la veda para la caza de los genes que pertenecen en exclusiva a nuestro linaje. Aunque todavía se mantienen enormes dificultades para su identificación, de ellos se espera que expliquen qué características propician que un humano lo sea, a través de las escasas diferencias existentes entre nuestro genoma y el de nuestro pariente más cercano: el chimpancé.

Por el momento, los investigadores coinciden en una cosa: hay poco que contar. O mucho, según se mire. Lo poco es el número de genes que se han encontrado hasta ahora que parecen exclusivos del linaje humano. A lo sumo, media docena para los que queda una larga lista de experimentos para verificar su función o, como se persigue, ver si definen características de humanidad. Lo mucho es el arduo trabajo que ha sido necesario llevar a cabo hasta dar con ellos. El problema, como resume Jaume Bertranpetit, catedrático de Biología en la Universidad Pompeu Fabra de Barcelona (UPF), es de método, de herramientas. "Empezamos a tenerlas", asegura.

La aceleración de la selección natural ha afectado al oído, el olfato y las neuronas

¿Herramientas para qué? En esencia para identificar las diferencias entre las secuencias de dos genomas, para luego bucear entre ellas en busca de genes singulares, algo que está resultando mucho más complejo de lo previsto. Algunas singularidades son sutiles desde el punto de vista fenotípico, pero esenciales para explicar qué define a un ser humano. Receptores de membrana o genes que participan de la neurotransmisión son menos aparentes que los que dibujan un mayor cerebro o los que participan en la inducción de una determinada estructura anatómica, pero resultan tan o más importantes que éstos.

Así ocurre con los descubiertos hasta ahora. La microcefalina, la enzima de transformación del ácido siálico o la proteína FOXP2 pertenecen a esta categoría de formas exclusivas humanas. Pero eso no significa necesariamente que confieran humanidad. Determinarlo es "la gran pregunta", admite Andrew Clark, investigador de la universidad neoyorquina de Cornell y autor del mayor análisis comparativo realizado hasta la fecha entre los genomas humano y de chimpancé.

El pasado mes de diciembre Clark publicó en Science el resultado del análisis de 7.645 secuencias génicas (cerca de 200.000 secuencias exónicas) de chimpancé alineadas con sus ortólogos humanos y de ratón. Del análisis, basado en el borrador del genoma del chimpancé obtenido por Celera Genomics, surgió una primera lista parcial de genes que algunos especialistas adjetivaron como de singularidad humana. Cuatro meses más tarde, Clark se muestra mucho más cauto en la interpretación de los resultados. "No sabemos si esos genes nos hacen más o menos humanos, sólo que están en humanos", declaró la semana pasada en Barcelona.

En realidad, matiza Clark, más que de genes debería hablarse de cambios en alguno de sus componentes. O mejor, de mutaciones. Algunas de ellas determinan cambios en alguno de los aminoácidos que componen la correspondiente proteína. Y en este caso, llegar incluso a fijarse en el código genético causando pequeñas modificaciones en el individuo. Otras, en cambio, la gran mayoría, dan lugar a seres inviables (o con escasa capacidad de supervivencia), o bien permanecen de "forma silenciosa", como ilustra el propio Clark.

La alineación de las secuencias permite detectar esos pequeños cambios y correlacionarlos con genes específicos. Otra cosa bien distinta es dar con una explicación plausible sobre su significado. A través de métodos estadísticos, Clark ha logrado determinar diferencias que se localizan en genes que gobiernan el desarrollo del cerebro o sentidos como el olfato y el oído. Los resultados concuerdan con investigaciones previas como las publicadas hace ya más de tres años por Lawrence Grossman, del Centro de Medicina Molecular y Genética de la Universidad de Detroit (Michigan), cuando aún no se disponía del genoma del chimpancé. Ya entonces se apuntaba que las diferencias apenas alcanzaban el 1,2% de los genomas y que su mayor parte se localizaban en el cerebro.

Clark, en cualquier caso, no espera que haya muchos genes diferenciales. "Es muy probable que sean unos pocos cientos", dice. También es muy probable, añade, que esa reducida lista se haya visto influenciada por mecanismos de selección natural de modo que algunos caracteres pueden haberse "perdido o disminuido" mientras que otros se habrían acentuado. Por pura estadística, razona Bertranpetit, los genes singulares para cada una de las ramas de primates podría situarse alrededor del 0,6% del total de ambos genomas. Esa cifra "es razonable" puesto que el tiempo trascurrido desde que ambos linajes se formaron a partir de un ancestro común es prácticamente el mismo.

"Entre las diferencias", señala el experto de la UPF, "las que son esenciales son las que la selección ha tenido que favorecer en algún momento en el proceso evolutivo". Por ejemplo, una enzima que haga una captación del oxígeno diferencial, otra que dé a las membranas de los eritrocitos unas propiedades determinadas para resistir al ataque de parásitos, o una que favorezca la conexión neuronal. Se trata en este caso de propiedades nuevas, de mutaciones ocurridas "forzosamente por azar" que representan adaptaciones nuevas.

Los genes que contienen modificaciones que no determinan cambios en la proteína final reciben el nombre de sinónimos. Su aparición a lo largo del tiempo configura el reloj molecular de la evolución. No ocurre lo mismo con los no sinónimos. "Una proteína que tenga que hacer la misma función en humanos y chimpancés no tiene cambios no sinónimos", explica Bertranpetit. "En cuanto aparece uno, la evolución se lo carga" o, por el contrario, queda fijado en el genoma induciendo cambios en la proteína resultante y, potencialmente, en su función. A este fenómeno se le llama selección positiva y constituye actualmente algo así como el grial de los investigadores. Sin ellos un ser humano no lo sería. El trabajo de Clark bucea precisamente entre esos genes no sinónimos.

Su estudio, admite, ha revelado, más que diferencias, una "mayor y muy reciente presión" de la selección natural que, probablemente, se habría acelerado en los últimos 100.000 años en el linaje humano. El modelo estadístico destaca cambios importantes en el oído (a partir de la proteína alfa-tectorina), a nivel olfativo y en el crecimiento de axones de neuronas en el cerebro (proteína SEMA3B). Las dos primeras mostrarían un mayor desarrollo en chimpancés que en humanos, mientras que en la última sería a la inversa, cosa que explicaría cambios que pudieron afectar a la dieta, a la conducta o incluso a capacidades como el habla o la memoria. En cualquier caso, Clark insiste que no necesariamente esos genes aportan relevancia de humanidad sino "simplemente diferencias".

Los genes mejor caracterizados y más "claramente relevantes", añade, continúan siendo FOXP2, identificado por Svante Pääbo, del Instituto Max planck de Antropología Evolutiva de Leipzig (Alemania) y la enzima de transformación del ácido siálico descubierto por Ajit Varki y Pascal Gagneux, de la universidad de California en San Diego y que dota de propiedades de reconocimiento a receptores de membrana celular.

Pääbo entiende que la evolución "ha acelerado" y consolidado el uso de genes en el cerebro, como en el caso de FOXP2. En los últimos tres años, el investigador del Max planck se ha centrado en las diferencias de expresión génica en el cerebro. De sus modelos, cuyos resultados se publicarán previsiblemente el próximo verano, se deduce que hay al menos un 10% diferencial entre los cerebros de humanos y chimpancés. Su trabajo actual, explica, se centra en "seis regiones cerebrales" y los resultados concuerdan en parte con los ya publicados sobre áreas del córtex cerebral, el cerebelo o el núcleo caudal. Las conclusiones de Pääbo al respecto no pueden ser más claras: "Las diferencias [en la expresión génica] no van a ser todas relevantes".