Un equipo español propone un test para predecir los tumores de mama más invasivos y agresivos

Los peores cánceres de mama -los más invasivos y los que más se reproducen tras una extirpación- suelen tener mutaciones en un gen clave llamado p53 que ya se usa como un test para decidir si la quimioterapia debe ser exhaustiva. Pero algunos tumores muy invasivos se escapan a esa prueba, y un equipo español acaba de descubrir la razón: su p53 está bien, pero tienen mutaciones en otro gen llamado CCR5. La primera conclusión obvia es que habría que incluir este gen en las pruebas para decidir los tratamientos. Y la segunda es que los cócteles de quimioterapia pueden mejorarse.

El trabajo, dirigido por Carlos Martínez y Santos Mañes, del departamento de inmunología y oncología del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), se publica hoy en The Journal of Experimental Medicine. Los científicos se han apoyado en un seguimiento de 500 pacientes de cáncer de mama realizado durante siete años por los oncólogos del hospital Doce de Octubre, de Madrid, dirigidos por Ramón Colomer.

Un 1% de la población caucásica tiene mutaciones en un gen que la protege del sida

El gen p53 suele llevar por mote el guardián del genoma, y por muy buenas razones. Cuando una célula sufre daños en su ADN, p53 detiene su proliferación y activa los mecanismos de reparación necesarios para devolverla al redil. Si los daños son demasiado graves y no pueden repararse, el propio p53 se encarga de que la célula se suicide antes de que empiece a comportarse de manera peligrosa.

Cuando p53 falla (porque esta vez es él mismo el que sufre una mutación), la célula se queda sin su principal guardián. Los daños en otros genes no se detectan ni se reparan, y la célula sigue proliferando pese a que puede contener errores peligrosos que la dejan fuera de control. Ésta es la razón de que los tumores (de mama u otro tipo) que tienen mutaciones en p53 sean más invasivos y recurrentes. Esas mutaciones, por tanto, son las que indican a los médicos que es necesario ser muy drásticos con la cirugía y la quimioterapia, pese a sus efectos secundarios.

Pero hay tumores de mama que tienen bien el p53, por lo que no alertan tanto, y luego resultan ser tan invasivos como si lo tuvieran mal. Martínez y su equipo han descubierto que tienen mutaciones en otro gen, el CCR5, y también han averiguado la causa: el gen CCR5 fabrica un receptor, es decir, una proteína que se sitúa en la membrana que envuelve a la célula, capta señales del exterior y envía mensajes al interior. Y uno de esos mensajes es, precisamente, activar el gen p53. Cuando el gen CCR5 sufre mutaciones, el receptor no puede mandar sus mensajes, y el gen p53 no se activa correctamente, pese a que no tiene ningún defecto. El guardián está saludable, pero no se entera de que tiene que trabajar.

Martínez explica que estos datos revelan la necesidad de analizar el gen CCR5 en los tumores de mama, y no sólo el p53 y algún otro marcador de los que ya se utilizan en los hospitales. Ese test, que ya es factible, puede evitar buena parte de las reincidencias que ocurren ahora por no apurar la quimioterapia en los tumores que tienen bien el p53. Pero eso no es todo.

Puesto que el receptor CCR5 es capaz de activar al guardián del genoma, puede ser útil encontrar un fármaco que estimule a dicho receptor. Y ese fármaco ya existe. Se trata de una molécula llamada rantes, que es uno de los ligandos (moléculas que interactúan con un receptor desde el exterior de la célula) que normalmente activan al receptor CCR5. "En algunas pacientes", explica Martínez, "merece la pena examinar la posibilidad de incluir rantes en el cóctel de fármacos de la quimioterapia".

La tercera aportación del trabajo, más a largo plazo, es que define CCR5 como una nueva diana interesante para los farmacólogos. Una vez que se conoce un gen importante en el cáncer y la proteína que ese gen fabrica, es relativamente fácil probar un gran número de moléculas hasta encontrar algunas que interactúen con él. Unas podrán activarlo, otras reprimirlo y tal vez otras puedan compensar los errores del receptor causados por las mutaciones en su gen.

El gen CCR5 ya era conocido. La proteína que fabrica es uno de los principales receptores del virus del sida en la superficie de los linfocitos, las células de la sangre responsables del sistema inmune. Alrededor de un 1% de la población caucásica tiene mutaciones en CCR5, y, gracias a ello, está protegida contra la infección por este virus.

Una mutación con efectos tan perjudiciales como la del gen CCR5 debería eliminarse de la población por selección natural. Pero lo que es malo para el cáncer puede ser bueno para proteger contra el sida.