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En tiempos en que las computadoras compiten con los mejores ajedrecistas del mundo, y ganan, hay, al menos, un problema que la naturaleza resuelve en segundos y que, sin embargo, para las máquinas, con su enorme potencia de cálculo, sigue siendo inabordable: plegar una proteína para que adquiera una estructura tridimensional. ¿Cómo dar con los pliegues correctos, de entre los millones y millones posibles? Es un misterio "desesperante, la pesadilla de los bioinformáticos", confiesa Alfonso Valencia, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB). Su grupo fue uno de los ganadores en el último cónclave mundial para juzgar los, avances en el campo, una competición "estresante y reñida" donde vencen los programas que mejor predicen la realidad.Las proteínas están hechas de aminoácidos, que se van ensamblando uno tras otro según el orden que indican los genes en la molécula de ADN; una vez formada, esta cadena o secuencia de aminoácidos se pliega formando pequeñas hebras o espirales, que a su vez vuelve a plegarse en una especie de ovillo. Sólo entonces -el proceso dura segundos o minutos- la proteína está terminada. La forma que ha adquirido es la única que le permitirá ejercer su función, reconociendo y encajándose con otras moléculas como una llave en una cerradura.

Entender enfermedades

Las técnicas disponibles para averiguar la estructura de una proteína observándola directamente son costosas, lentas y a ves inútiles, como cuando la proteína no se puede cristalizar porque no se ha podido aislar sin que se parta o se desdoble. Así que, de las cientos de miles de proteínas distintas que existen, lo se conoce la estructura de más 5.000. En cambio, descubrir la secuencia en que se ensamblan los aminoácidos es mucho más fácil: en las bases de dátos internacionales hay ya decenas de miles de secuencias de proteínas.

Poder predecir cómo se plegarían daría mucha información sobre su función. "Serviría para entender muchas enfermedades para diseñar nuevas vacunas y fármacos. Se abriría un potencial enorme", dice Valencia, a cuyo Laboratorio de Diseño de Proteínas, único en España y con apenas tres años de vida, han recurrido ya más de un centenar de investigadores buscando alguna pista sobre la estructura de la proteína con que trabajan. "Es un campo en ebullición, y relativamente nuevo. Debemos de ser los únicos que demandamos más becarios de los que el mercado ofrece, porque necesitamos gente formada en varias áreas".

Entre los siete integrantes del grupo hay biólogos, físicos e informáticos. Algunos pasan parte de su tiempo en un pequeño cuarto oscuro, contemplado en el monitor -con unas gafas parecidas a las de ver películas en tres dimensiones- tiras de colores vivos enrolladas en una especie de ovillo. Son representaciónes hipnotizantes e proteínas ya plegadas, que además giran a voluntad en el espacio.

Jugar con modelos

Hay que jugar con modelos así si se quiere predecir estructuras, una tarea nada modesta. Predecir con total seguridad la única estructura correcta de una secuencia de aminoácidos exigiría primero probar todos los plegamientos posibles y son tantos que los expertos han renunciado ya a esta estrategia. "Es como buscar el camino más corto para visitar una lista de ciudades; sólo se encuentra de modo exacto probando todos los caminos, pero a medida que vas teniendo más ciudades el número de posibilidades se dispara. Hace 10 años se decía que sólo necesitábamos computadoras más potentes, pero hoy nadie confía en que el problema del plegamiento de las proteínas se resuelva en las próximas décadas", afirma Florencio Pazos, miembro del equipo del CNB.

Al problema de que hay demasiados plegamientos que probar se suma el de que no se conocen bien todas las fuerzas responsables de que la proteína se doble. "Son fuerzas entre los átomos muy potentes y de signos opuestos, que se contrarrestan entre sí. Pero la diferencia resultante, que es la que produce una estructura estable, es ínfima", explica Valencia. "Ahí está el inconveniente: no conocemos el sistema lo suficiente como para predecir diferencias tan pequeñas. Y las aproximaciones no nos valen, porque el margen de error ya es más grande que la diferencia entre la estructura correcta y otras posibles".

Dadas las dificultades, los bioinformáticos han recurrido al ingenio. Una estrategia habitual hoy para predecir estructuras es comparar la secuencia a predecir con las otras miles almacenadas en las bases de datos internacionales. Como una secuencia siempre produce la misma estructura, se trata de buscar si ya se conoce la estructura de alguna secuencia similar.

A veces se encuentran pistas que ayudan; otras, en cambio, la proteína a predecir es totalmente nueva, o su secuencia se parece, pero su estructura no. Algunas estimaciones sugieren que hasta hoy se ha visto apenas la mitad del tipo de estructuras que las proteínas son capaces de inventarse.

El departamento de Energía estadounidense considera el problema tan prioritario que ha institucionalizado un concurso internacional para comparar la eficacia de las técnicas de predicción de estructuras desarrolladas por grupos de todo el mundo. El último, el segundo celebrado, congregó el pasado mes de diciembre en Asilomar (California) a centenares de expertos, que en realidad llevaban ya meses compitiendo desde casa.

Emocionante

"La cosa va así: los cristalógrafos anuncian que van a tener la estructura de tal proteína para tal día. La suya es la estructura verdadera, porque han trabajado directamente con la proteína. Entonces los organizadores del concurso nos proponen en la Web que predigamos la estructura para esa fecha, que a veces es sólo unas semanas después.

"Mandamos las predicciones y el sistema es totalmente ciego, porque no te dicen si lo has hecho bien o mal hasta pocas semanas antes del encuentro en Asilomar. Es muy emocionante, y también agotador", explica Oswaldo Olmea, también del CNB. Ellos elaboraron predicciones para 12 de las cerca de 60 secuencias de proteínas que se proponían, divididas en diversas categorías.