"Un único gen en el hígado es capaz de inducir diabetes"

Alteraciones genéticas en determinadas vías metabólicas podrían ser la base de la diabetes y de alguna de' sus complicaciones asociadas. Así se ha comprobado en modelos animales en los que la sobreexpresión de un solo gen provoca no sólo la enfermedad, sino también alteraciones asociadas como obesidad, nefropatías, cataratas o retinopatías. Estas constataciones se han podido realizar gracias a los trabajos del grupo de ingeniería metabólica que Fátima Bosch dirige en la Facultad de Veterinaria de la Universidad Autónoma de Barcelona. Bosch, que el próximo 29 de enero recogerá el Premio Juan, Carlos I para Jóvenes Investigadores, ha obtenido estos frutos gracias a la labor desarrollada sobre ratones transgénicos. Con ellos ha iniciado la búsqueda de los diabetogenes los genes implicados en el desarrollo de la enfermedad y sus complicaciones.Los trabajos de Bosch se remontan al inicio de esta década, cuando decide construir un animal con un hígado capaz de segregar insulina y no a través de las células beta del páncreas, como es habitual. Con este su primer ratón transgénico, la investigadora se metió de lleno en el estudio de las causas fisiopatológicas de la diabetes las consecuencias de la enfermedad y la aproximación a posibles vías terapéuticas.

"Nuestro interés se centra sobre todo en el estudio del metabolismo, uniendo las técnicas, de la biología molecular y la ingeniería genética", explica. Esta unión, junto con una alta disponibilidad tecnológica y la consolidación de un equipo que actualmente dirige. con Alfons Valera, le ha permitido generar varias estirpes de ratones transgénicos en los que se reproducen algunas de las complicaciones más frecuentes de la diabetes. Algunos de ellos, media docena, han sido objeto de patentes internacionales y dos han entrado ya en fase de explotación.Los ratones reproducen patologías propias de diabetes tipo I (insulinodependiente) y tipo II (no dependiente de insulina).

Obesidad

Los modelos animales han permitido comprobar que la alteración primaria del metabolismo de carbohidratos en el hígado puede desencadenar diabetes y, a largo plazo, obesidad. Los trabajos se han basado en el análisis de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), responsable de regular la gluconeogénesis (vía de, producción de la glucosa en el hígado). "Si en un animal sobreexpresamos el gen de la PEPCK", explica Bosh, "los individuos se vuelven hiperglicémicos y obligan al páncreas a segregar insulina para contrarrestar los efectos del exceso de glucosa". A la larga, el animal se vuelve, resistente a la insulina y diabético. A un plazo mayor, los animales desarrollan obesidad, con un grupo estabilizado en un sobrepeso alrededor del 20% y otro del 50%.

El modelo, afirma Bosh, coincide con lo que ocurre con humanos, aunque en éstos la obesidad precede a la diabetes y en los ratones el exceso de peso se da luego. En cualquier, caso, "hemos demostrado que la sobreexpresión de un único gen en el hígado, es capaz de inducir diabetes, destruir el páncreas y provocar obesidad". Suprimiendo, bloqueando o alterando de algún modo la sobreexpresión de este gen, algo que por el momento. todavía no es factible, "es posible que no curemos la enfermedad, pero al menos reduciremos alguno de sus efectos y ayudarernos a controlarla", dice.

"Los animales demuestran que cambiando un único gen de una, única vía metabólica se producen efectos en el páncreas y en el tejido adiposo", aclara Valera. "Esta es la clave puesto que se trata de dos enfermedades consideradas poligénicas, pero que pueden ser desencadenadas por un solo gen".

Una de las complicaciones más graves de la diabetes son las de tipo ocular. Cataratas, glaucoma y retinopatías son las habituales. En uno de los modelos desarrollados por el grupo se ha sobreexpresado el gen del IGF (factor de crecimiento de insulina) en las células beta del páncreas. La alteración provoca diabetes. Además, "al cabo de unos meses (alrededor de seis en hembras y nueve en machos), lo! ratones desarrollan cataratas en el ciento por ciento de los casos, y glaucoma y retinopatías en prácticamente el 50% de los ratones". El modelo coincide con el humano.