El dietilestibestrol y el cáncer vagina

La historia del DES (dietilestilbestrol) es un ejemplo perfecto de las consecuencias desastrosas de aplicar medicamentos que no han sido suficientemente estudiados, según explica el profesor Joan-Ramon Laporte, autor de este artículo. Recomendado hasta 1971 para evitar el aborto espontáneo en mujeres embarazadas, en España siguió recetándose hasta 1977, cuando ya se habían detectado consecuencias anómalas en pacientes afectadas por el mismo, tal como recoge el articulista. Ahora, una mujer de Barcelona padece un raro tipo de cáncer vaginal, resultado tardío del uso del medicamento por su madre durante el embarazo.

Recientemente, colegas del hospital Clínico de Barcelona han identificado y tratado el que podría ser primer caso descrito en España de un raro y característico tipo de cáncer vaginal, consecuencia tardía del uso de un medicamento por la madre durante el embarazo. En efecto, hace 22 años la madre de la paciente tomó, por prescripción médica, dietilestilbestrol (DES) durante la gestación, con el fin de prevenir una posible amenaza de aborto, Este caso fue notificado por el doctor Iglesias Guiu al sistema de notificación voluntaria de reacciones adversas a medicamentos que, por encargo de la Dirección General de Farmacia, desarrolla el Institut Català de Farmacologia.La historia del DES es uno de los mayores desastres terapéuticos de nuestro siglo. Siempre hay que aceptar que el uso de medicamentos supone un riesgo, pero lo lógico es correr riesgos inciertos a cambio de beneficios potenciales ciertos. Como Te verá, éste no fue el caso con el DES.Historia del DES

En 1938 sir Charles Dodds, profesor de Bioquímica de la universidad de Londres, sintetizó el DES. Se trataba del primer estrógeno sintético, de fácil fabricación, tres veces más activo que el estrógeno natural estradiol.

A principios de los años cuarenta un matrimonio de médicos norteamericanos, George y Olive Smith, comenzó a administrar DES a mujeres embarazadas con el fin de prevenir el aborto espontáneo. Esta práctica se basaba en la teoría de Comer y Allen, que databa de 1929, y había sido obtenida en animales, según la cual el aborto era habitualmente provocado por déficit de progesterona. El DES, al igual que los demás estrógenos, era capaz de estimular la producción de progesterona. En 1943 los Smith comenzaron su ensayo multicéntrico, que fue publicado por Olive Smith en 1948. En él se consideraron conjuntamente las observaciones de 117 obstetras de 16 Estados de EE UU, realizadas sobre 632 mujeres embarazadas. En las conclusiones se afirmaba que el DES, administrado a dosis crecientes de la séptima a la 351 semana de la gestación, aumentaba las, probabilidades de que el embarazo concluyera normalmente en mujeres con antecedentes de uno o más abortos y en hipertensas. También se concluía que, administrado con fines profilácticos, el DES podía proteger contra las complicaciones del final del embarazo. En este estudio no se incluyó un grupo de referencia con el cual comparar los resultados obtenidos en el grupo tratado con DES, lo que invalida de hecho cuaquier conclusión. La autora se limitó a comparar sus resultados con los de estadísticas previas y creyó demostrar la utilidad del DES para la prevención del aborto. Además Smith sugería que la administración de DES mejora la función placentaria, con lo que los niños pesarían más y serían más capaces de soportar las dificultades de un parto prematuro en caso de que éste se produjera. El anuncio del American Journal of Obstetrics and Gynecology reproducía, con la misma irresponsabilidad con la que había actuado la doctora Smith, el mensaje sobre los beneficios que de este fármaco podían esperarse.

No todo el mundo médico creía en los beneficios obtenibles del DES. El doctor Dieckmann, de Chicago, era uno de los escépticos. En 1953 inició un ensayo clínico a doble ciego controlado con placebo, en el que participaron más de 1.600 mujeres. Sus conclusiones, claras y terminantes, no fueron ni han sido nunca refutadas: "El DES no reduce la incidencia de abortos, de partos prematuros ni de partos de niños hipermaduros. Los niños prematuros de madres tratadas con DES no eran más maduros que los tratados con placebo y con la misma edad gestacional".

El mismo sir Charles Dodds, descubridor del DES, no estaba muy entusiasmado con el éxito comercial del producto. En una conferencia que dio en 1963 decía: "Es interesante especular entre paréntesis sobre las diferentes actitudes respecto a los nuevos fármacos que existían hace 30 años y que existen ahora. Unos pocos meses después de la primera publicación sobre la síntesis del DES, este producto era comercializado en todo el mundo. No se han realizado nunca pruebas a largo plazo sobre animales, como por ejemplo perros, y supongo que debemos congratulamos de que se trate de una sustancia tan atóxica, si se considera la larga serie de pruebas que, por ejemplo, las autoridades norteamericanas habrían exigido en la actualidad para comercializar este fármaco. Es realmente sorprendente que hayamos escapado a un desastre farmacológico".

El desastre ya se estaba produciendo, pero no fue descubierto hasta 1971. Entre 1960 y 1969 siete mujeres jóvenes fueron tratadas en el Massachusetts General Hospital de Boston por una rara forma de cáncer de vagina conocido como adenocarcinoma vaginal de células claras. Hasta entonces se trataba de una enfermedad prácticamente desconocida, sobre todo en mujeres jóvenes. La aparición de varios casos en poco tiempo llamó la atención. El estudio de Herbst y colaboradores y sus irrefutables conclusiones forman ya parte de la historia: de las madres de estas siete pacientes, seis habían tomado DES durante el embarazo, en comparación con ninguna de las. madres de adolescentes y mujeres jóvenes normales que habían dado a luz durante ese período en el mismo hospital.Casos de cáncer vaginalEste mismo año Herbst y colaboradores organizaron un registro centralizado de casos de adenocarcinoma vaginal de células claras que permitió saber que el riesgo de esta enfermedad entre las hijas de las usuarias de DES durante el embarazo es de 0,14-1,4 por 1.000, que la sobrevivencia a los cinco años es de alrededor del 75% y que la incidencia máxima se registra a los 19 años.

Desde entonces se han identificado centenares de casos de este cáncer y se han descubierto otros riesgos asociados al empleo del DES durante el embarazo: mayor incidencia de anomalías estructurales del cuello del útero y de la vagina (en un 35% a 80% de las hijas de madres expuestas), de anomalías anatómicas uterinas o de trompas (hasta en un 69%) y de esterilidad (variable según los estudios); mayor riesgo de embarazo ectópico (en tres a cinco veces), incidencia doble de abortos espontáneos y aumento de la incidencia de partos prematuros en tres veces, es decir, desde el 5% de la población general hasta un 15%.

Entre los hijos varones diversos estudios han demostrado un aumento del riesgo de criptorquidia, hipospadias, varicocele, hipoplasia testicular y quistes del epidídimo.

En la actualidad se han descrito casos en Australia, Canadá, Israel, varios países latinoamericanos y casi todos los europeos (excepto Finlandia y Dinamarca, en donde el DES no fue nunca comercializado).

La publicación de Herbst y colaboradores data de 1971, época en la que ya existía una importante sensibilización sobre los efectos indeseables producidos por los medicamentos tomados durante el embarazo, a raíz de la tragedia de la talidomida, registrada en Europa 10 años antes. Sin embargo, las acciones administrativas tardaron en llegar: en Holanda se retiró la aprobación del empleo de DES en el embarazo en 1973, pero hasta 1975 todavía era prescrito en gran escala.

En España, en 1976 todavía se recomendaba una especialidad que contenía DES para la "protección del embarazo, amenaza de aborto y hemorragias funcionales y su diagnóstico diferencil". Se calcula que durante el periodo 1972-1977 se consumieron en nuestro país casi 400.000 unidades de esta especialidad farmacéutica y que por lo menos 10.000 mujeres embarazadas pudieron haber sido tratadas con ella. Por lo tanto, puede ser que haya habido otros casos que no han sido comunicados, o que en los próximos años todavía aparezcan otros.

es profesor de Farmacología Clínica en la universidad Autónoma de Barcelona.