Científicos chinos encuentran en el ADN del ratopín el secreto de su asombrosa longevidad

Hay una ley de hierro en la Naturaleza: a mayor tamaño de una especie, más viven sus miembros. Por eso las ballenas superan a los elefantes en esperanza de vida y estos a los leones. Son muy pocos los animales que no la siguen. Los humanos la han burlado gracias a la cultura. Pero hay un pequeño animal que se ríe de ella. Por su tamaño, el ratopín rasurado (Heterocephalus glaber) no debería de vivir más de dos años, pero suelen acercarse a los cuarenta. Además, envejecen de forma saludable, sin enfermedades asociadas a la edad como cáncer, neurodegenerativas o artrosis. Ahora, una investigación publicada en Science apunta a cuatro mutaciones que hacen de su reparación del ADN una máquina perfecta.

Un grupo de científicos chinos, usando las avanzadas técnicas de las terapias génicas, ha investigado el envejecimiento a nivel celular del ratopín para intentar explicar su extrema longevidad. El roedor, que vive en colonias de dos o tres decenas de individuos apiñados en las regiones que rodean al cuerno de África, lleva décadas fascinando a la ciencia. En esta ocasión, los investigadores se centraron en la maquinaria para reparar el ADN. Uno de los daños más graves que puede sufrir es la llamada roturas en la doble cadena (la doble hélice) del ADN. En estos casos, ambas hebras pierden material genético. Es algo natural, fruto del ciclo de replicación y división celular. Para reparar estos daños, las células recurren a la recombinación homóloga, en la que moléculas de ADN idénticas o muy similares se prestan fragmentos genéticos. En este proceso, es clave la activación de una enzima llamada cGAS.

“La cGAS del ratopín funciona de manera opuesta a la de los humanos y los ratones en la regulación de la reparación mediante recombinación homóloga”, dice Yu Chen, investigador de la Universidad Tongji de Shanghái (China) y primer autor de la investigación en un correo. “Las células del ratopín presentan tasas de crecimiento más lentas. Por lo tanto, los daños en el ADN podrían persistir durante más tiempo en estas células sin ser reparados, lo que eventualmente conduciría a una inflamación estéril y al inicio del envejecimiento”, recuerda Chen.

Pero las enzimas de estos roedores permanecen activas más tiempo, lo que les permite reclutar más elementos que, como los mecánicos de un taller, logran prolongar la estabilidad del genoma dentro del núcleo de cada célula. Los investigadores han descubierto que lo que diferencia a estas enzimas de sus homólogas humanas o de los ratones de laboratorio son cuatro mutaciones en sendos aminoácidos. Vieron que promovían “el reclutamiento de factores de reparación del ADN en los sitios dañados y mejorando la eficiencia de la reparación; esto, a la larga, ayuda a mejorar el envejecimiento celular y de tejidos, y a prolongar la vida útil”, explica Chen.

Para confirmar el papel de estas cuatro mutaciones, modificaron genéticamente ejemplares de mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), el insecto mejor estudiado en los laboratorios y del que se sabe casi todo. Algunas moscas las manipularon para expresar la enzima cGAS humana, mientras que otras contaron con la misma enzima, pero con las cuatro mutaciones que identificaron en los ratopines. Casi crean supermoscas: las que contaban con el material de los roedores mejoraron su sistema digestivo, mostraron una mayor agilidad aún a edades avanzadas, también presentaron una resistencia aumentada a infecciones y las hembras conservaron su capacidad para la puesta de huevos cuando envejecieron. Todavía más: mientras las moscas con material genético humano vivieron lo mismo que las no modificadas (unos 70 días), las que portaban genética de ratopín vivieron unas semanas más.

Hicieron algo similar con ratones de laboratorio, modificados para expresar enzimas de los ratopines normales o con cambios en los cuatro aminoácidos que identificaron. A los dos meses, observaron que los ratones con la cGAS del ratopín rasurado mostraban menos signos de envejecimiento general y senescencia celular en particular. Cuando fueron a buscar qué otros roedores tienen estas enzimas con el mecanismo de funcionamiento invertido, los investigadores encontraron que solo otras dos especies tiene estos cambios de aminoácidos en su maquinaria celular: la ardilla gris y la rata topo ciega. “La ardilla gris y la rata topo ciega tienen una esperanza de vida superior a 20 años”, concluye Chen.

En un comentario también publicado en Science, científicos de la Universidad de Rochester (Estados Unidos) que estudian el envejecimiento destacan el descubrimiento del papel diferencial de las enzimas cGAS gracias a solo cuatro cambios que, “en última instancia, resultan en tasas más altas de reparación del ADN”. Una de las firmantes de este artículo es Vera Gorbunova, que lleva años estudiando al ratopín como modelo para estudiar las causas del envejecimiento. En un correo, dice: “La lección que aprendemos es que al modificar la cGAS o su vía descendente podemos mejorar la estabilidad del genoma, reducir la inflamación y promover la longevidad y la salud”.

Manel Esteller es otro gran experto en el estudio del envejecimiento, en su caso en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras. El ratopín también les interesa por su excepcional resistencia al cáncer. “Esta forma final diferente del gen cGAS provoca que induzca una reparación rápida de los errores y roturas del material genético, lo que retrasa el envejecimiento de sus células y aumenta su longevidad”, señala Esteller. El científico catalán recuerda que debe de haber otros factores más allá del descubierto por el grupo de Chen que contribuyen a la “increíble longevidad del ratopín en condiciones de vida extremas, pero el hallazgo es significativo porque muestra como la evolución moldea nuestros genes para darnos una ventaja de supervivencia en función de nuestro ambiente”.

Mamíferos en hormigueros

Otro trabajo, también recién publicado, desvela todos los secretos de la estructura social del ratopín, que vive en colonias muy parecidas a las de las hormigas. Porque el ambiente en que se desenvuelven estos roedores —también llamados rata topo desnuda— es tan especial como su biología molecular. Se sabía que en sus colonias solo una de las hembras se reproduce, apareándose con dos o tres machos. El resto es estéril. Pero se sabía poco más de su estructura y organización social. Que vivan apiñados, unos sobre otros, en estrechas cavidades subterráneas no hacía fácil estudiar la sociedad de los ratopines. Y en estas llegó la tecnología RFID.

En la Universidad de Tokio (Japón) tienen una de las mayores colecciones de ratopines rasurados en cautividad, más de un centenar repartido en cinco colonias. Pues lo que hicieron y detallan en Science Advances fue inocularles una minúscula etiqueta RFID (como las que llevan infinidad de productos para que salte la alarma). Así podían identificarlos en todo momento. En un mes, registraron más de 83 millones de eventos y sobre esa base creen haber descifrado su organización y comportamiento social.

Confirmaron el papel central de los llamados breeders (reproductores), la reina y sus consortes, para los que trabaja el resto de la colonia. Hasta ahora se creía que no había una división del trabajo entre los no breeders más allá de que los mayores y más grandes se encargan de la defensa de la colonia de depredadores y grupos rivales. Pero la cosa no es tan sencilla. Han descubierto que mientras unos ratopines parecen especializados en la limpieza de la cámara donde orinan y defecan, otros se encargan de la destinada a la basura, mientras que hay un grupo dedicado al transporte.

Para los autores, esta especie de mamíferos tiene una división del trabajo que se conoce como polietismo temporal, en el que los miembros de la comunidad realizan diferentes tareas según su edad. Abejas, hormigas o termitas son las especies que funcionan de esta manera. Y ahora se sabe que también los ratopines rasurados.