Una investigación consigue desarrollar anticuerpos que reconocen las células tumorales humanas

La estrategia empleada para desarrollar una vacuna contra el coronavirus, conseguir que el propio sistema inmune identifique y combata la enfermedad desde sus inicios, también se aplica al cáncer. A este frente se ha sumado la Facultad de Química de la Universidad de Sevilla que, en colaboración con las universidades de La Rioja y Zaragoza, el CIC-BioGUNE, el CSIC e investigadores también europeos (Lisboa, Cambridge y Copenhague) y de Japón (Hokkaido), ha desarrollado anticuerpos que reconocen en las células tumorales humanas los fragmentos de glicoproteínas sobreexpresadas.

La propuesta de vacuna parte de una secuencia de aminoácidos unida a una porción de carbohidrato (glicopétido) que actúa contra el antígeno Tn, uno de los de presencia más general en tumores. Ante esta sustancia Tn, que debería generar la respuesta inmune del cuerpo, según explica Carmen Ortiz Mellet, autora principal del estudio, publicado en Chemical Science, “los anticuerpos naturales son poco eficaces debido a problemas de inmunotolerancia: al estar presente en muy baja proporción también en células sanas, el organismo tiende a considerarlo como propio en las células tumorales y la respuesta inmune es baja”.

La investigación de Ortiz Mellet ha salvado esta limitación. “No solo esto, sino que, además, hemos visto que se produce un número significativamente mayor de anticuerpos de los que tienen memoria a largo plazo, los de tipo IgG, que los que se originan con una vacuna idéntica, pero en la que el antígeno es el natural”. “Por el momento, los ensayos en dos tipos distintos de células de cáncer de mama indican que el reconocimiento supera el 85%. Esto es muy relevante. Aunque con el término cáncer nos referimos realmente a muchas enfermedades diferentes, estos datos, que no dejan de ser muy preliminares, apuntan a que el número de pacientes que podría beneficiarse de una vacuna de este tipo es elevado”, afirma.

Esta línea de investigación, la generación de anticuerpos contra un análogo no natural del antígeno, es única y, según resalta la científica, del departamento de Química Orgánica de la Universidad de Sevilla, “abre nuevas oportunidades en el diseño de vacunas contra el cáncer”. “El principio básico consiste en imitar la parte de carbohidrato de este antígeno presente en las células tumorales, de manera que sea lo suficientemente diferente como para que estimule de manera más potente el sistema inmune, pero lo suficientemente parecido como para que los anticuerpos que se generen reconozcan el antígeno Tn natural y eliminen así las células tumorales en el paciente”, explica la investigadora.

Otra de las innovaciones de este trabajo ha sido la utilización de iminoazúcares (análogos de carbohidratos) que “no solo reproducen la estructura del carbohidrato presente en el antígeno Tn, sino también su química”. “Esta es una característica única de esta investigación, que permite la síntesis de la vacuna y, además, le proporciona una estabilidad adicional, contribuyendo a que su eficacia sea más alta”, aclara Ortiz Mellet.

También la Universidad de Arizona ha presentado ante la Sociedad para la Inmunoterapia del Cáncer un ensayo clínico con resultados “prometedores” en su primera fase, según Julie E. Bauman, directora del centro oncológico de la institución. El estudio norteamericano se ha desarrollado con 10 pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Cinco de ellos experimentaron una respuesta clínica a la vacuna personalizada y dos pacientes tuvieron una respuesta completa y no presentan signos detectables de la enfermedad. “Los datos son preliminares y el tamaño de la muestra es pequeño, pero es prometedor. Un ensayo de fase I tiene que ver con la seguridad ante todo, y ahora sabemos que este tratamiento es seguro y tolerable”, afirma Bauman, que ampliará el ensayo.

Otro frente contra la metástasis

La investigación sobre la posible vacuna contra el cáncer no es el único frente abierto. Un trabajo de Manuel Sarmiento Soto, investigador Marie Curie del grupo de Mecanismos de Muerte Celular en Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Sevilla, en colaboración con la Universidad de Oxford, ha conseguido estudiar una consecuencia inmediata de la metástasis del cáncer de mama en las células más abundantes del cerebro (astrocitos) e identificar un inhibidor que permite recuperar las funciones neurovasculares

“La metástasis es como tirar una piedra en un estanque; es difícil controlar las consecuencias de las ondas que genera”. Con este símil, Sarmiento Soto explica cómo el proceso metastásico (la diseminación del tumor desde su origen hasta otra parte del cuerpo) genera desde el primer momento una tormenta en otras células vitales.

Cuando el cáncer se disemina al cerebro, las células residentes sufren un grave desequilibrio de sus funciones. Sarmiento se ha centrado en los efectos de la metástasis sobre los astrocitos, claves en la actividad neuronal, ya que son las células más abundantes en el cerebro y se encargan de regular el flujo sanguíneo en un órgano que, aunque supone un 2% de nuestro peso corporal, demanda un 20% del oxígeno que asimilamos. Sin un funcionamiento equilibrado de esta, la función cerebrovascular se ve comprometida de forma significativa y se abre la puerta a graves secuelas.

Con la mediación de la proteína STAT3, clave en la activación de los astrocitos, se produce durante la metástasis una alteración molecular en todas las células afectadas. “A los astrocitos no solo los desplaza, sino que causa que estos pierdan el control del riego sanguíneo”, explica Sarmiento. “Y este efecto se produce desde las primeras fases de la diseminación del tumor”, añade.

La investigación ha identificado que la molécula denominada WP1066 actúa como inhibidor de los efectos sobre los astrocitos, las células más abundantes del cerebro, y les permite recuperar el control sobre el flujo sanguíneo

La clave del estudio, publicado en Cancer Research, además del uso de tecnología que ha permitido investigar a niveles micrométricos y en tiempo real los efectos de la STAT3 sobre las células cerebrales, ha sido la identificación de una molécula, denominada WP1066, que actúa como inhibidor de los efectos sobre los astrocitos y les permite recuperar el control sobre el flujo sanguíneo en el cerebro. La investigación se ha centrado en los efectos de la metástasis del cáncer de mama, pero Sarmiento cree que es “potencialmente” aplicable a otros tipos de tumores.

El suministro de esta molécula no tiene efectos adversos descritos hasta la fecha y las investigaciones demuestran que aminoran los efectos de la metástasis y reducen su progresión. “No solo actúa sobre los astrocitos sino también en otras células sobreactivadas por STAT3. En algunos casos son enfermedades donde la supervivencia se cuenta por meses, por lo que es un gran avance”, añade el investigador.

Este mismo inhibidor ya ha sido empleado en ensayos clínicos actuales, una circunstancia que, unida a la fácil administración y su capacidad de entrar en el cerebro, permite dar el salto a estudios clínicos sobre pacientes.

STAT 3 son las siglas en inglés para los llamados transductores de señal y activadores de transcripción. Estos transductores, que transforman una acción hormonal en una actividad enzimática y tienen funciones esenciales en el cuerpo sano, están asociados con el aumento de las actividades de una o más proteínas y a menudo se encuentran activados en las células tumorales.

Genética

Otra línea de estudio contra el cáncer, según un estudio publicado en Nature Communications por el grupo Genómica e Investigación Oncológica (GENYO), de la Universidad de Granada, la Junta de Andalucía y Pfizer, es la relacionada con los elementos genéticos móviles denominados LINE-1 o L1.

“El 98% del genoma está formado por elementos genéticos móviles: secuencias de ADN que tienen la capacidad de saltar de un sitio a otro. Afortunadamente para nosotros, casi todos han acumulado mutaciones que les impiden movilizarse, y solo queda una familia capaz de fabricar las proteínas que necesita para saltar: los elementos L1”, explica Pablo Tristán, investigador de GENYO y primer autor de este trabajo.

“Nuestro objetivo era estudiar si alguno de los microRNAs podría controlar los saltos de L1 y, por tanto, si alteraciones en los niveles de microRNAs ―algo frecuente en cáncer― podrían contribuir al aumento de saltos de L1 observado en tumores”, añade Sara Rodríguez Heras, investigadora Ramón y Cajal del departamento de Bioquímica y Biología Molecular II de la Universidad de Granada.

Los investigadores han descubierto un nuevo papel de la familia de microRNAs let-7 como supresores de tumores al actuar como guardianes del genoma y manteniendo su integridad frente a la actividad mutagénica de los elementos móviles.

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