El extraño caso en el sistema inmune que protege a los tumores en vez de atacarlos

A la doctora Marisol Soengas, jefa del Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), le gusta usar una analogía de la vida cotidiana para explicar cómo una proteína llamada midkina, encontrada en muchos tumores cancerígenos, es capaz de alterar el funcionamiento del sistema inmune no solo para evitar que ataque a las células enfermas, sino incluso para que las proteja y coopere con su desarrollo. “Podemos equiparar al sistema inmune, que es el mecanismo de defensa que tiene el organismo para protegerse de patógenos, de bacterias y del cáncer, con la policía; y a las células cancerígenas, con los ladrones”, dice Soengas. “Cuando todo funciona bien, la policía identifica y ataca a los ladrones; el problema se da cuando los ladrones pervierten a la policía”. En este caso, el dinero que usan los delincuentes para poner de su lado a las fuerzas de seguridad sería la proteína midkina.

Soengas cuenta por teléfono que ella y su grupo de trabajo han descubierto cómo las células del melanoma, el cáncer de piel más letal en seres humanos, son capaces de engañar e infiltrar a los mecanismos de defensa para que favorezcan el crecimiento del tumor. “Lo más importante es que también pudimos comprobar que al bloquear a la proteína midkina, el sistema inmunitario volvió a atacar y a eliminar a las células cancerígenas, a los agentes corruptos”. Al quitar el dinero, la policía comenzó a perseguir de nuevo a los ladrones. Estos dos hallazgos, publicados este lunes en la revista Nature Medicine, constituyen uno de los mayores avances recientes en la lucha para curar el melanoma, una enfermedad que afecta a más de 100.000 nuevas personas cada año solo en EE.UU. Los descubrimientos tienen importantes implicaciones clínicas y son aplicables a otros tipos de cáncer.

Marcus Bosenberg, director del Centro de Investigaciones del Cáncer de Piel de la Universidad de Yale, afirma que el trabajo de Soengas y su equipo proporciona una explicación de cómo el melanoma puede volverse resistente a las terapias inmunes. “Conocer esta información puede permitir a los científicos desarrollar nuevas estrategias que prevengan la resistencia a la inmunoterapia que se da en aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma avanzado”, dice Bosenberg. Para el investigador estadounidense, la importancia de este estudio radica en que demuestra cómo desarrollar mecanismos que bloqueen la midkina puede aumentar la supervivencia de los pacientes con melanoma.

Doctor Jekyll y mister Hyde

La doctora Soengas usa también una analogía literaria para describir el funcionamiento de Midkine. “Es cómo El extraño caso del doctor Jekyll y mister Hyde". En principio, la función del sistema inmunitario es buena, está diseñado para protegernos a través de una serie de células que atacan a las bacterias o a los tumores cancerígenos. “Hasta ahí se manifiesta el bondadoso doctor Jekyll”, dice Soengas, pero todo cambia cuando el personaje de la novela corta escrita por Robert Louis Stevenson se toma una pócima mágica y se convierte en el perverso Edward Hyde, un delincuente capaz de cualquier crimen. La pócima que altera la identidad sería la proteína midkina, y el señor Hyde, el sistema inmune que en vez de atacar el tumor, lo protege y lo ayuda a crecer, ocasionando en muchos casos la muerte del paciente.

Daniela Cerezo, primera autora del trabajo, y David Olmeda, investigador del CNIO y codirector del estudio, explican que la investigación muestra cómo los pacientes en los que la proteína está más presente tienen peor pronóstico y son más resistentes a la inmunoterapia, y cómo al bloquear la midkina en modelos de animales se logró que los macrófagos y linfocitos del sistema inmune recuperaran su funcionamiento normal y volvieran a atacar al tumor. En el caso del melanoma, la estrategia terapéutica debería ser dual, insisten los investigadores. No basta con desactivar los frenos con los que las células del cáncer evitan ser atacadas por las del sistema inmunitario –la llamada inhibición de puntos de control inmunitario– que es lo que se hace hoy en día, sino que también debería inhibirse la midkina, para que las células defensivas recuperen su función. “Además del melanoma”, dice Olmeda, "se estudiaron otros tumorales, como gliomas, el cáncer de pulmón y el cáncer de riñón en los que la función de la midkina se repite. Consideramos que nuestros datos tendrán un amplio impacto en distintas patologías”.

Glenn Merlino, investigador del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, coincide con Olmeda al valorar la relevancia del trabajo. “Este estudio descubre un nuevo enfoque para hacer que las células de melanoma sean más receptivas al bloqueo de puntos de control inmunológico. También demuestra que la inhibición de la midkina debe ser el nuevo objetivo terapéutico para curar el melanoma en los pacientes más graves", escribe Merlino por correo electrónico. Y añade: “Existe una sugerencia significativa de que los pacientes con otros tipos de cáncer también pueden beneficiarse del los nuevos tratamiento”.

Soluciones

En el trabajo se demuestran dos formas de acabar con el dinero para corromper a la policía o de destruir la pócima que convierte al doctor Jekyll en el señor Hyde. “Hay dos estrategias para inhibir a Midkine. Una es utilizar un compuesto farmacológico que interfiera con el crecimiento de la proteína. La otra es bloquearlo genéticamente con técnicas como CRISPR”. Para Soengas, el siguiente paso de la investigación es perfeccionar esas técnicas de inhibición en animales y probarlas en estudios clínicos con humanos.

Xosé Ramón Bustelo, investigador en el Centro de Investigación del Cáncer del CSIC, afirma que este trabajo es muy importante porque no solo identifica una nueva función biológica desconocida para una molécula implicada en el melanoma, sino que amplía las ramificaciones terapéuticas de la inmunoterapia en la cura de varios tipos de cáncer."Este estudio ilumina vías con las que potencialmente podemos tratar de forma más eficiente a los pacientes con melanoma", afirma por teléfono Bustelo. Y añade: “El trabajo está hecho de forma muy rigurosa. Los resultados se han corroborado a través de varias vías experimentales, es muy sólido y da pistas muy esperanzadoras para los pacientes con estas patologías”.

Los investigadores ajenos al trabajo Bosenberg, Merlino y Bustelo, autoridades mundiales en el estudio del melanoma, insisten en que gracias al estudio de la doctora Soengas y de su equipo, bloquear la proteína midkina es ahora una estrategia atractiva para usar al tiempo con otras terapias inmunes y lograr salvar miles de vidas. Merlino añade que el estudio proporciona “otro excelente ejemplo de cómo los datos del modelo de ratón ahora pueden integrarse con conjuntos de datos de seres humanos con el objetivo de mejorar la atención clínica a pacientes con cánceres graves”.

La doctora Soengas afirma que el melanoma es un ejemplo de cómo la investigación científica ha cambiado completamente las perspectivas de tratamiento de los pacientes. “Cuando empecé a trabajar en el melanoma en el año 2000, menos del 15% de los pacientes respondían positivamente a la inmunoterapia; hoy en día hay respuestas positivas en el 60%”, dice Soengas. Y reconoce que la investigación está enfocada en entender por qué aún el 40% de los pacientes son resistentes. “Hay que ser optimistas, pero cautos. No se ha curado todavía el melanoma, pero es un paso hacia entenderlo mejor y hacer tratamientos más efectivos y eficientes”, concluye Soengas.

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