Los revolucionarios de la biotecnología
LA GENÉTICA HUMANA esconde cartas diabólicas que condenan el destino de los recién nacidos desde su concepción. La lista de maldiciones es larga e imposible de resumir: dolencias congénitas que se presentan en los paritorios, los primeros días de vida, o mucho después. El resultado de una lotería genética negra en la que casi todos adquirimos un boleto al nacer: alteraciones silenciosas del ADN presentes en la pareja, invisibles al no causar en ellos mal alguno, pero que arrastrarán sus futuros hijos de por vida en el caso de que las reciban tanto del padre como de la madre. “El 85% de las personas tienen mutaciones recesivas, y no lo saben”, dice Carlos Simón (Buñol, 1961), especialista en medicina reproductiva, reputado investigador clínico de la Universidad de Valencia y la Universidad de Stanford, y fundador de Igenomix, una compañía de biotecnología convertida en multinacional. Simón se ha propuesto conjurar estas maldiciones de la biología usando las cartas de la genómica. Aspira a evitar las trampas que tienden los genes mutados en los nacidos mediante reproducción asistida. “Obtener un niño sano en casa. Es lo que desean todas las parejas que quieren y no pueden concebir”, resume.
Hay un momento clave en la vida de este viajero incansable y aficionado al running. Durante uno de los últimos años de estudiante de la carrera de Medicina, el catedrático Antonio Bañolas le llamó para que le ayudara a asistir a su primer parto. Recuerda que no paraba de sudar –aún conserva la mascarilla y los guantes que usó–, pero quedó impresionado por la pericia del médico para sacar al bebé. Desde ese momento, decidió dedicarse a la ginecología. Mucho después, tras convertirse en un científico híbrido, con experiencia en la clínica y como investigador en el laboratorio, sigue vigente una pregunta con la misma respuesta. “En este mundo, repleto de problemas trascendentes, ¿existe algo más importante que la salud de nuestros hijos?”. Simón es coautor de un estudio genético exploratorio en 2.000 parejas heterosexuales, cuyos resultados arrojan que en un 5% de los casos él y ella llevaban a cuestas las mismas mutaciones silenciosas. Si hubieran decidido tener un hijo, existiría una posibilidad de cada cuatro de contraer la maldición.
“El debate de los transgénicos es puramente ideológico. No hay un solo dato científico que demuestre que son peligrosos”, dice Daniel Ramón.
“Al contrario de lo que la gente piensa, la naturaleza no es sabia. Si así fuera, no existirían estas mutaciones”. La idea aterroriza: un niño sufriendo atrozmente durante 20 años hasta quedarse ciego antes de morir sin remedio. “Habrá acabado con la salud y la ilusión de sus padres, además de haberlos arruinado”, dice Simón. “El gasto medio del tratamiento de un niño con fibrosis cística es de hasta cuatro millones de euros”. En 1994, creó un grupo de investigación dentro del Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) con el reto de luchar para que los hijos concebidos mediante reproducción asistida no heredaran las enfermedades genéticas de sus padres. No se podía perder el tren de la genómica, que no ha parado de acelerar desde que en 2000 el presidente estadounidense Bill Clinton apadrinase la presentación del genoma humano por parte de un consorcio mundial de científicos.
Así surgió Igenomix, compañía valenciana con laboratorios en Nueva York, Miami, Los Ángeles, Montreal, Ciudad de México, São Paulo, Nueva Delhi y Dubái. Recientemente ha trascendido que la firma Charme Capital lidera la compra de un paquete mayoritario de Igenomix para su mayor expansión internacional y conservando el núcleo de investigación en España. “El año pasado ayudamos a más de 35.000 parejas a cumplir su sueño”, explica Simón. Con técnicas que escrutan los genes y los cromosomas de los embriones sin dañarlos para implantar solo aquellos que darán lugar a una descendencia libre de enfermedades; o que analizan el útero en mujeres con más dificultad para concebir para determinar cuál es el mejor momento para transferirlos. “La mayor discriminación genética que pueda cometer una sociedad que técnicamente cuenta con los medios adecuados es no evitar el nacimiento de niños con defectos genéticos y cromosómicos que los matan al nacer, en la adolescencia o madurez”. Como investigador de la Universidad de Stanford, Simón ha mantenido encuentros y charlas con jueces del Tribunal Supremo de Estados Unidos, de amplio espectro ideológico. “En 20 años no he encontrado a nadie que justifique o defienda el nacimiento de un niño enfermo con un mal incurable que acabará matándolo”.
El padre de este científico falleció cuando él tenía tres años y su madre le explicó que tendría que ganarse la vida para costear los estudios. Lo logró a base de becas y de trabajos ocasionales de verano. Años después, rubricó con Igenomix la historia de una compañía española biotecnológica de éxito, con un crecimiento del 50% y una facturación anual de 30 millones de euros. “No resulta fácil crear ciencia en España, y menos en un campo donde se colisiona con la ética y religión de algunos”, concluye Simón.
La biotecnología siempre ha sido el portaaviones de la ciencia española. Un buque insignia ensamblado bajo la influencia de la obra del Nobel Severo Ochoa y el legado con su nombre: el Centro de Biología Molecular (CBM). José Antonio López, director del departamento de Cultura Científica e investigador en este centro dependiente de la Universidad Autónoma y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), sintetiza: “El talento español ni sobra ni falta. Hay suficiente como para arrancar y garantizar el desarrollo de empresas del sector en España. Lo que necesitan es apoyo financiero”. El paisaje es aún más confuso cuando en Internet circulan titulares como La biotecnología española ya factura tanto como el turismo, citando el informe para 2015 de la Asociación Española de Empresas Biotecnológicas (Asebio) según el cual las compañías que afirman estar relacionadas con la biotecnología aportan el 10,35% del PIB. Cuando envié la noticia al correo de algunos referentes en la materia se quedaron estupefactos. “Es una bonita exageración”, “Me resulta difícil de aceptar”. Lo cierto es que el informe original no cita el turismo, y especifica que las empresas que solo hacen biotecnología aportan un 0,73% del PIB. La cifra que constata Asebio para 2014 es de casi 7.500 millones de euros anuales. ¿Es todavía una buena noticia?
“no resulta fácil crear ciencia en españa, y menos en un campo donde se colisiona con la ética y la religión de algunos”.
“Las empresas puramente biotecnológicas son muy pequeñas y en general aportan poco”, contesta José Luis García López, del Centro de Investigaciones Biológicas (CIB) del CSIC. “No se está haciendo nada especial desde el Gobierno para apoyar a este sector, pero tampoco se está haciendo nada en contra, lo cual es bueno. En algunos países, estas empresas son tabú. El sector tira por sus propios méritos e impulsos de su gente y porque tiene mucho futuro”.
Paulino Gómez-Puertas, del Grupo de Modelado Molecular del CBM, es de los que siguen este tipo de impulsos. Tuvo una experiencia emocional muy fuerte cuando asistió en 2007 a un congreso en Zaragoza al que acudieron los miembros de la Asociación Española del Síndrome de Cornelia de Lange junto con sus hijos. Esta dolencia congénita causa malformaciones en los huesos de los brazos, manos y dedos, retraso mental y problemas de comportamiento parecidos al autismo. “Allí pude mirarles a los ojos. A ellos y a sus padres. Y allí decidí que si yo tenía el conocimiento suficiente para echar una mano, no podía dejar de hacerlo”. Un año después, Gómez-Puertas fundó Genoma4U, una pequeña firma para ofrecer la secuencia del exoma, que ocupa solo un 1% del genoma y es la parte más importante para la medicina: contiene probablemente el 85% de las mutaciones causantes de las enfermedades genéticas. Basta un poco de saliva y entre ocho y doce semanas para obtener un informe completo (21.522 genes) de marcadores genéticos del colesterol, obesidad, diabetes o riesgo de un infarto… “En ocasiones estamos hablando de pasar incluso de varios años a unas pocas semanas. La incertidumbre y la angustia que se evitan son enormes”, dice Gómez-Puertas. Genoma4U ya ha analizado cientos de exomas en colaboración con médicos especializados y hospitales. La desaparición en 2011 del Ministerio de Ciencia y la falta de apoyo a empresas tecnológicas españolas estuvieron a punto de hundir el barco. “Hoy en día, no haber cerrado es un éxito”. Este biólogo asegura no saber si un científico puede convertirse en buen empresario. “Invierto los pequeños beneficios en la última tecnología de secuenciación para dar mejor servicio a los enfermos. Pero no me arrepiento de funcionar de esta forma. Tampoco sabría hacerlo de otro modo”.
Carlos Buesa (Zaragoza, 1961) ha logrado combinar con éxito el binomio de científico y empresario. Fundó Oryzon hace 16 años. Ahora es la primera spin-off universitaria española que ha llegado a cotizar en Bolsa, con una valoración bursátil de hasta 100 millones de euros. Su estrella es una molécula contra la leucemia aguda. La compañía estuvo a punto de no llegar a nacer al fracasar una ronda de inversiones por culpa de la burbuja tecnológica. “Recogimos velas, y para empezar, tuvimos que hacer dos rondas de friends and family, que es una manera elegante de decir en inglés que pegamos un buen sablazo a nuestros amigos y familiares”.
Tras lograr 300.000 euros y la inyección de una compañía de capital riesgo francesa, Oryzon empezó creando una variedad de arroz resistente al viento, identificando nutrientes en las leches infantiles que facilitan el sueño a los bebés y comercializando un test para detectar el cáncer de endometrio en las mujeres. Pero en 2008, Buesa y los suyos decidieron desarrollar sus propios fármacos –el equivalente en biotecnología a escalar el monte Everest. La palabra mágica era la epigenética. A principios de este siglo, con la obtención del genoma humano, se creía que los genes lo determinaban todo.
Pero el avance de las técnicas de secuenciación y los nuevos conocimientos sobre la intimidad de la célula humana cambiaron el paradigma. Los científicos ahora creen que en el día a día se produce una orquestación que activa o desactiva regiones enteras de los cromosomas, una sinfonía orquestada de apagados y encendidos vital para mantener la salud. ¿Quién o qué enciende los genes y quién los apaga? ¿Cómo demonios sucede? La dirección de orquesta parece externa al propio ADN. Si la regulación falla, aparece la enfermedad. El modelo podría explicar males como el párkinson cuando, en parejas de gemelos exactos con idéntico ADN, aparece en uno 20 años antes que en el otro. Algunas formas de cáncer, y enfermedades como el alzhéimer o la esclerosis múltiple, podrían deberse a una desregulación genética. Los investigadores tienen una nueva diana para disparar: moléculas epigenéticas que arreglen estos desajustes orquestales. “Como vemos en la película Terminator, el futuro no estaba escrito”, dice Buesa. Pero 2008 fue la antesala de la peor crisis económica mundial desde el batacazo de las Bolsas en 1929. Hubo que apretarse el cinturón al máximo y concentrar todos los recursos en el primer fármaco epigenético como salvavidas, licenciado a la multinacional Roche en 2014. “Logramos salvar la compañía y salimos de la crisis extenuados y con más canas”, dice Buesa. “Pero también más sabios, más humildes y con proyección internacional”.
Oryzon tiene hoy en la parrilla de salida un par de moléculas experimentales ideadas bajo esta fascinante filosofía del poder de la regulación. Futuros fármacos que obstruyan los procesos por los que aparecen enfermedades neurodegenerativas como el párkinson o el mal de Alzheimer, a partir de prometedores estudios con ratones, que están a punto de salir a la luz. El salto desde los tiempos académicos en la Universidad de Barcelona comenzó a gestarse mucho antes. Entre 1995 y 1997, Buesa realizaba estudios tras doctorarse en la Universidad de Gante, en Bélgica, donde conoció a Tamara Maes, estudiante de Biología de posdoctorado. Se enamoraron. “No éramos catedráticos, ni primeros espadas, sino científicos jóvenes con ideas”. Y aquel ambiente era impensable en la España del ladrillo. Flotaba la convicción de que el conocimiento podía traducirse en beneficios, moléculas capaces de transformar y mejorar la vida de la gente, esperando a ser descubiertas. Los taxistas conocían incluso a los profesores y las empresas universitarias. Al regresar a España, él tuvo un puesto fijo en la Universidad y a ella se le acabó la beca de trabajo en el CSIC. “Entonces decidimos tirarnos a la piscina”, dice Buesa. Maes es ahora la directora científica de Oryzon. Y los dos piensan que algo está cambiando. “No nos vamos a la cama en un país de servicios y camareros y nos levantamos al día siguiente rodeados de premios Nobel”.
José Luis Adrio es el director científico de la firma biotecnológica Neol Biosolutions, con sede en Granada. Tres patentes y una de las mejores colecciones europeas de más de 9.000 clases de microorganismos (bacterias, hongos, levaduras y microalgas) son las credenciales de esta compañía. Estos microorganismos convierten residuos de glicerina, paja y madera en aceites útiles para biocombustibles, biolubricantes y cosmética. Adrio pasó por el MIT (el Instituto Tecnológico de Massachusetts) tras su doctorado. “Lo que me llamó la atención allí fue el enorme movimiento empresarial. Toda la zona de Cambridge y Boston es un polo donde se ubican centenares de empresas biotecnológicas, en gran parte formadas por personal que ha estudiado en el MIT, Harvard y otras universidades”. Pero lograr un aval bancario sigue siendo “una misión casi imposible, debido al desconocimiento que hay sobre el sector”.
“no nos vamos a la cama en un país de servicios y nos levantamos al día siguiente rodeados de premios nobel, pero algo está cambiando”.
Las patentes ayudan en ese camino hacia la visibilidad. ¿Se puede lograr más producción de cultivos con menos pesticidas? Parece una ecuación imposible, pero existe una salida: estimular las defensas naturales de las plantas frente a plagas y parásitos. Es la estrategia de Plant Response Biotech, que surge gracias a una patente de la Universidad Politécnica de Madrid basada en la idea de los catedráticos Antonio Molina y Pablo Rodríguez, sus cofundadores. En el cáncer ya se aplican con éxito fármacos que estimulan las defensas de los pacientes para que ataquen determinados tumores. En las plantas podría suceder algo parecido con los parásitos. “Creemos que las plantas tienen las respuestas a los retos que han de afrontar”, asegura Eduardo Quemada, director general al frente de esta firma. Entre los inversores de Plant Response figura Monsanto, el poderoso coloso de las semillas transgénicas que tanta ira suscita entre los grupos conservacionistas y ecologistas, con una inyección reciente de 5,7 millones de euros. El mundo, sin embargo, exige cada vez más comida, lo que lleva a intensificar la producción agrícola. “La combinación de ambas agriculturas es necesaria. Lo importante es que haya alternativas que sean seguras y sanas”.
El arroz dorado es una variedad que contiene dos genes prestados de una bacteria y la planta de maíz que hace que el grano sea más rico en betacaroteno, el precursor de la vitamina A. Se calcula que 140 millones de niños y unos 7 millones de mujeres embarazadas sufren deficiencias de esta vitamina. El arroz dorado acarrea más de un cuarto de siglo de investigación. Su aprobación está pendiente a la espera de los resultados experimentales en las pruebas de campo, y organizaciones como Greenpeace, contraria a los transgénicos, se opone con dureza argumentando que se trata de un caballo de Troya para destruir las variedades tradicionales del arroz. La respuesta de un comité formado por 109 premios Nobel ha sido durísima. En un comunicado, acusaron recientemente a Greenpeace de crímenes contra la humanidad por oponerse a la introducción de esta variedad. “Suscribo esa carta”, asegura sin tapujos el biólogo Daniel Ramón. “El debate de los transgénicos es puramente ideológico. No hay ni un solo dato científico que demuestre que son peligrosos para la salud”.
Ramón es el director general de Biopolis, una de las compañías españolas de biotecnología más potentes, con más de 90 patentes, y una facturación anual de cuatro millones de euros. Su gestación –la conversión del conocimiento científico de las universidades y centros públicos de investigación en alimentos que mejoran la salud de las personas– tiene mucho que ver con el empeño, lucha contra la burocracia y, sobre todo, con una ciencia que se apoya en la biografía de dos organismos diminutos: un gusano de menos de un milímetro y una bacteria que vive en nuestro intestino. En el primer caso, hablamos del animal más conocido del mundo. El gusano tiene exactamente 959 células, de las cuales 300 son neuronas y 81 musculares, un cerebro rudimentario, exhibe comportamiento y memoria. Vive entre dos y tres semanas. Y tiene 19.735 genes. Los humanos compartimos el 65% de su ADN. Por ello, este minúsculo nemátodo es una cobaya casi perfecta, fácil de cultivar. “En Biopolis sabemos cómo darle de comer”, bromea Ramón. En los laboratorios de la compañía se crían gusanos diabéticos, o excesivamente gordos; se les proporciona zumos de frutas; se les molesta sometiéndoles a estrés, e incluso se les dobla el tiempo de vida. Estos minúsculos seres son una mina para los investigadores que, como Ramón, están convencidos de los efectos protectores de los alimentos funcionales, diseñados para este propósito. El otro puntal de Biopolis es una bacteria bautizada como Bifidobacterium longum, el resultado de un rastreo exitoso llevado a cabo por el equipo de la investigadora Yolanda Sanz en 2007 en su laboratorio del Instituto de Agroquímica y Tecnología de Alimentos del CSIC. La bacteria fue descubierta en las heces de un bebé sano de tres meses que se criaba a pecho. Sanz sospechaba que la enfermedad celiaca, que provoca problemas intestinales a las personas que no pueden digerir el gluten, podría estar relacionada con un desequilibrio en la flora intestinal bacteriana. El equipo de Sanz realizó un ensayo clínico en un grupo de niños celiacos de entre 3 y 17 años, los cuales siguieron una dieta sin gluten a lo largo de varios meses en dos hospitales españoles para tratar de recuperarse de sus problemas intestinales. Los pequeños a los que se suministró la bacteria en forma de cápsulas junto con la comida mejoraron y ganaron más peso y estatura. Ramón había trabajado como investigador en ese mismo Instituto y mantenía estrechas relaciones con los científicos del equipo de Sanz. Fueron ellos quienes le ofrecieron la licencia de la patente de la bacteria. El salto del tubo de ensayo a una firma biotecnológica abriría el camino al primer alimento funcional desarrollado por la compañía: una leche en polvo que alivia los problemas de los celiacos.
pulsa en la fotoLaboratorios de Oryzon. Manuel Gris, técnico de laboratorio, lee datos de pruebas.Carlos Spottorno
La línea entre salud y enfermedad depende de la buena convivencia entre comunidades de vecinos bacterianos de la flora intestinal: el microbioma. “La obesidad, la colitis ulcerosa, la enfermedad celiaca o incluso el autismo podrían deberse a cambios del microbioma”, prosigue Ramón. “Por eso creamos hace ocho años una empresa de secuenciación genómica masiva, Lifesequencing. Nos gastamos todo lo que habíamos ganado, ya que la genómica microbiana iba a ser estratégica. Ahora somos un referente mundial en el análisis del microbioma. Hoy tenemos el 80% de nuestros clientes fuera de España”.
“no se trata de vivir del fondo público, hay que salir fuera y buscar clientes que tienen problemas que solventar”.
La historia de Biopolis y sus empresas hermanas como Lifesequencing se remonta a 1996, cuando Ramón se hizo cargo de la coordinación del área de ciencia y tecnología de alimentos del CSIC. Entonces observó que la producción científica era excelente, pero apenas se traducía en patentes. “El sistema de transferencia era poco eficaz, muy burocratizado”. Si se quería avanzar, era necesario producir microorganismos a una mayor escala, en cubas fermentadoras. Pero para eso se necesitaba personal y fondos. Es decir, dinero: el muro infranqueable de siempre. Veinte años después, este biólogo sugiere una manera de superarlo: “No vivir del fondo público. Hay que salir fuera y buscar clientes. No se trata de escribir un artículo. El cliente tiene un problema y hay que solventarlo en tiempo y coste”.
Enrique de la Rosa y Flora de Pablo, bioquímico y médica, llevan muchos años en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC tratando de comprender cómo y por qué mueren las células. Descubrieron que la proinsulina (precursora de la insulina) disminuía el número de muertes celulares. Y pensaron que quizá podría ralentizar el avance de una enfermedad incurable, la retinosis pigmentaria, que destruía la retina en jóvenes y los dejaba ciegos. “El desafío era demostrar que se podría retrasar la muerte de las neuronas de la retina con la proinsulina”, explica De Pablo. En 2006, aplicaron con éxito la sustancia a un ratón que iba a quedarse ciego en un mes, proporcionándole visión extra durante dos y hasta tres meses más. “Aunque es difícil extrapolar, un retraso así de la ceguera en un ratón podría significar hasta 15 años de retraso de la ceguera en personas”, dice De la Rosa. En 2007, fundaron ProRetina Therapeutics con el objetivo de dar el siguiente paso, avanzar los estudios preclínicos y clínicos para desarrollar un tratamiento. Ahora, la compañía pelea para encontrar financiación para proseguir con el desarrollo ya ensayado en perros enfermos. Para De la Rosa, arrojar la toalla no es una opción. Cada vez que cunde el desánimo, piensa en todas esas personas a las que ha conocido en las asociaciones de afectados por retinosis. Ellos tienen puestas todas sus esperanzas en la ciencia. “Podría pensar: bien, he curado a un ratón y publicado varios artículos. He cumplido mi labor, ya no es asunto mío. Pero ya no sería capaz de volverles a mirar a la cara”.
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