Entrevista:ROBERT WATERSTON | Genetista

"Sólo tres o cuatro genes contribuyen al color de la piel en el ser humano"

Gracias a Robert Waterston y al equipo científico que él lideró, hoy se sabe cuán parecidos son los humanos a los primates en lo más íntimo: el patrimonio genético. Hace un año, el consorcio que encabezaba presentó la secuenciación del ADN del chimpancé, y situó en un 96% la coincidencia entre los genes del primate y los humanos. Ahora Waterston (Michigan, EE UU, 1943) está interesado en ensayar y depurar técnicas genómicas con otros animales, con la perspectiva de simplificar la terapia génica en los humanos. Sus ideas han seducido a la fundación de Bill Gates, que ha pagado 60 millones de dólares para el edificio del nuevo departamento de Ciencias del Genoma que este biólogo dirige en la Universidad de Washington, en Seattle, patria chica del magnate.

"Estamos perdiendo el sentido del olfato tanto los humanos como los chimpancés, pero especialmente nosotros"
"Conocemos 2.000 genes particulares responsables de alguna enfermedad en la que basta que un gen sea diferente para provocarla"

Waterston ha estado en Barcelona invitado por la Obra Social de La Caixa y ha hablado de lo que se puede aprender de los genes del chimpancé, pero también de aquello que sólo los genes humanos podrán revelar.

Pregunta. ¿El genoma del chimpancé ya ha dicho todo lo que se necesitaba saber de él?

Respuesta. Lo que conseguimos en 2005 con el chimpancé hay que entenderlo como un paso más en uno de los ámbitos más interesantes de la investigación actual, que es comparar el genoma humano con el de diversos animales. Desde que se descubrió el nuestro, podemos leer en sus bases genéticas como si fuera uno de esos lenguajes antiguos que traducen los arqueólogos expertos. Para comprender mejor ese jeroglífico, una de las herramientas más potentes es tomar una secuencia y estudiar cómo actúa una idéntica o similar en el genoma de otra especie.

P. ¿Cuál es el siguiente paso?

R. Mi laboratorio está trabajando duro con el gusano nematodo C. elegans, un animal muy diferente del chimpancé [risas]. Pero en general, en la Universidad de Washington estamos muy interesados en conocer más sobre las variaciones del genoma humano, y ya estamos comparando el de diversos individuos, estudiando diferencias en un solo rasgo y tratando de ver si tras ellas hay una consistencia genética que pueda inducir tratamientos clínicos más personalizados. Por ejemplo, unos colegas han analizado personas que necesitan anticoagulantes como la warfarina, cuya dosis es muy crítica: no hay que administrar demasiada ni demasiada poca, porque los efectos pueden ser mortales. Han encontrado que en un gen receptor de la warfarina existe una diferencia de una base -una sola letra- entre quienes requieren una dosis más alta o más baja. Ahora están intentando que, antes de tratar a un enfermo, pueda saberse qué base tiene para darle una dosis mayor o menor de anticoagulante.

P. ¿Por qué es tan importante medir la variabilidad del genoma?

R. Entre otras cosas, porque conocemos 2.000 genes particulares responsables de alguna enfermedad mendeliana, aquéllas en las que basta que un gen sea diferente para provocarla. Algunas de estas dolencias congénitas son más habituales en unas regiones que en otras. Y, más allá de las afecciones de un solo gen, es importante conocer mejor aquéllas en las que interviene un conjunto de genes y cuyo mecanismo aún no entendemos bien, como la diabetes.

P. Usted no duda en hablar de un tema casi tabú, como es la relación del genoma con las diferencias en el color de la piel humana.

R. Hay sólo tres o cuatro genes que contribuyen al color de la piel. Ellos son los responsables de diferenciarnos en este aspecto tan importante. Es un rasgo fácil de estudiar, pero se aborda poco por la sensibilidad social que conlleva. La expectativa es que los europeos, e incluso los asiáticos, perdieron unos genes que pigmentaban la piel porque necesitaban más vitamina D, producto de la radiación solar. Esta necesidad evolutiva propició probablemente un barrido selectivo de genes.

P. ¿Cuáles son las principales conclusiones de la comparación con los genes del chimpancé?

R. El proceso arranca antes: el primer hito es el genoma del gusano, con el que sólo tenemos un 50% de los genes iguales, pero ninguna equivalencia interesante más. Luego seguimos con el ratón, que es un animal muy importante en los experimentos médicos y, sobre todo, es un mamífero como nosotros. El último ancestro común entre el ratón y los humanos vivió hace 75 millones de años y, aunque tenemos muchos genes distintos, coincidimos en muchas secuencias genéticas con una funcionalidad importante, que han sido mantenidas por la selección natural. Esto nos ha hecho darnos cuenta de que sólo el 5% del genoma humano cumple un papel relevante y de que tenemos mucho ADN basura. Tras el ratón, hemos mirado al chimpancé para ver qué tenemos en común y qué no.

P. Sólo un 4% de diferenciación, que parece poca cosa, pero en la práctica resulta decisivo.

R. Sí, en él está lo que nos hace humanos y es importante explicar que no todas las diferencias son de la misma categoría: si alineamos las bases del genoma humano una detrás de otra -las A, las C, las G y las T-, encontramos que de nuestros 3.000 millones de bases hay 35 millones de letras diferentes respecto a los chimpancés, casi un 1,2%. Luego viene un segundo nivel de diferencias: secuencias completas formadas por más de una base que están en el humano y no en el chimpancé (un 1,5% del total), o al revés, que están en el chimpancé y no en nosotros (otro 1,5%). Al sumar esos porcentajes, obtenemos aproximadamente ese 4%.

P. ¿Qué pistas aportan esas secuencias presentes o ausentes en el genoma?

R. Pueden ayudarnos a entender por qué los chimpancés no tienen Alzheimer, por ejemplo. Para aclarar este árbol genético común que tenemos con los primates nos será muy útil conocer el genoma del gorila, que está cercano a ser descifrado en el Instituto Sanger (Cambridge, Reino Unido). Del gorila nos separamos evolutivamente hace 7,5 millones de años, y comparar sus secuencias genéticas con las del chimpancé, del que nos alejamos hace cinco millones de años, y con las nuestras, nos permitirá entender mejor cuál fue el camino seguido por estos grupos de genes.

P. Usted ha dicho que los genes que codifican factores de transcripción podían jugar un papel clave en la diferencia entre el ser humano y el chimpancé. ¿Por qué?

R. Los factores de transcripción son genes que dan la orden de activar una determinada proteína. Una de las grandes cuestiones en la evolución es cómo se crean formas diversas en la naturaleza, y nosotros claramente somos muy diferentes a los chimpancés. Hemos encontrado que los factores de transcripción cambian más rápidamente en los primates que en otros mamíferos, como ratones y ratas. Esto provoca cambios en la secuencia de proteínas y una aceleración de la evolución.

P. ¿Hay otros genes que también cambien de forma acelerada?

R. Los asociados con el cerebro lo hacen en los primates con más rapidez que en los ratones y ratas. Pero los hay que evolucionan de una manera menos favorable: los genes de nuestro olfato se están muriendo. Estamos perdiendo el sentido del olfato tanto los humanos como los chimpancés, pero especialmente nosotros.

* Este artículo apareció en la edición impresa del martes, 28 de noviembre de 2006.

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