Los genes del cáncer muestran sus secretos

Jay Weinstein descubrió que padecía leucemia mieloide crónica en 1996, dos semanas antes de su boda. Era bombero en Nueva York, y creía tener una salud de hierro. Pero descubrió que sus opciones de curación eran escasas. El único tratamiento que podía salvarlo era el transplante de médula ósea, pero para eso necesitaba un donante, y él no lo tenía. En 1999, su enfermedad se acercaba a la fase terminal. Tal vez le quedaran semanas de vida. Entonces tuvo un golpe de suerte. Consiguió convertirse en uno de los últimos pacientes que entraron en el estudio preliminar de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón para probar un fármaco experimental. Weinstein sigue vivo y sigue tomando el medicamento imatinib, comercializado con el nombre de Gleevec. Su fabricante, Novartis, se lo proporciona gratuitamente por haber participado en el ensayo clínico.

Los cánceres se van a curar uno a uno cuando se ataquen sus anomalías genéticas

Lo que parecía un escudo que protegía las células cancerosas resulta ser algo frágil

Brian Druker, del Instituto Oncológico de la universidad que dirigió el estudio del Gleevec, considera a Weinstein pionero en una nueva frontera de la ciencia. Su tratamiento no se basaba en hacer estallar las células cancerosas con violenta quimioterapia o radiación, sino en utilizar una especie de navaja molecular para cortarlas. Ése, dicen Druker y otros, es el primer fruto de un nuevo conocimiento del cáncer como enfermedad genética. Pero si bien el cáncer es una enfermedad genética, no se parece a ninguna otra en medicina. Con el cáncer, una persona tal vez herede la predisposición que ayuda a poner en marcha el proceso, pero pueden pasar décadas hasta acumular las mutaciones adicionales necesarias para provocar un tumor. Por eso, dicen los científicos, el cáncer ataca normalmente a personas mayores y necesita un elemento de mala suerte. "Tienen que producirse mutaciones en el lugar y en el momento equivocados", explica Druker.

Otras enfermedades genéticas pueden suponer uno o dos cambios genéticos; en el cáncer, muta o se reproduce una gran cantidad de genes y enormes porciones de material genético se reconfiguran. En otras enfermedades genéticas, las alteraciones de los genes incapacitan a las células; en el cáncer, los cambios genéticos les dan una especie de superpoder. Al principio, cuando los científicos empezaron a captar la complejidad de la genética del cáncer, se desesperaron. "Si hay 100 anomalías genéticas, son 100 cosas que hay que arreglar para curar el cáncer", dice Todd Golub, oncólogo del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston. "Es una idea aterradora".

Para complicar más las cosas, descubrieron que los cambios genéticos experimentados en el tumor de un paciente eran diferentes a los de otro paciente con el mismo tipo de cáncer. Eso condujo a nuevas preguntas. ¿Iba cada paciente a constituir un caso único? ¿Necesitarían los investigadores descubrir nuevos fármacos para cada uno?

"Se pensó que era un problema desesperadamente intratable y demasiado complicado para llegar a solucionarlo alguna vez", recuerda Golub. Pero para asombro suyo, los científicos están ahora descubriendo que desenmarañar la genética del cáncer no es imposible. De hecho, dicen, lo que parecía un escudo impenetrable que protegía las células cancerosas resulta ser frágil. Y aquellas células cancerosas aparentemente insensibles, dice Golub, "están muy preparadas para morir".

La historia de los genes y el cáncer, como la mayoría de las historias en ciencia, supone muchos descubrimientos a lo largo de muchos años. Pero en cierto sentido, tiene sus raíces en la década de 1980, con la audaz decisión de Bert Vogelstein, de la Universidad Johns Hopkins, de reunir las trayectorias moleculares que conducen al cáncer. Para ello se centraron en el cáncer de colon hasta descubrir que aunque hay cientos de mutaciones, y supresiones y reconfiguraciones generalizadas, resulta que los cambios cruciales que convierten una célula del colon en cancerosa siguen sólo cinco trayectorias. Hay docenas de maneras de desactivar esas trayectorias, pero son meramente medios diferentes para llegar al mismo fin. Las personas con predisposición heredada al cáncer de colon empiezan con una mutación genética que sitúa a sus células en una de esas trayectorias. Unas cuantas mutaciones aleatorias más y las células pueden volverse cancerosas. La historia del cáncer de colon, explica Druker, "es exactamente el paradigma que necesitamos para todos los cánceres en todas las fases".

Pero los científicos estaban atascados. ¿Qué debían hacer a continuación? ¿Cómo se aplicaba lo que ocurre en el cáncer de colon a otros cánceres? Si tenían que repetir una y otra vez la historia del cáncer de colon, y descubrir en cada caso las alteraciones genéticas, necesitarían décadas para cualquier avance. El punto de inflexión se alcanzó hace poco, con la llegada de nueva tecnología. Usando microarrays o chips génicos (pequeñas astillas de vidrio o de nailon que se pueden revestir con todos los genes humanos conocidos), los científicos pueden ahora descubrir cada gen activo en una célula cancerosa, y qué porciones de los genes están ampliadas o suprimidas. Con otro método, denominado interferencia del ARN, los investigadores pueden eliminar cualquier gen y ver qué le ocurre a una célula. Y los nuevos métodos de secuenciación del ADN permiten empezar a preguntar qué cambios se han producido en un gen.

El Instituto Nacional del Cáncer y Instituto Nacional para la Investigación del Genoma Humano de EE UU anunciaron recientemente un proyecto piloto de tres años para seguir las aberraciones genéticas de las células cancerosas. El proyecto, explica Druker, es "el primer paso para identificar todos los talones de Aquiles de los cánceres".

Resolver el problema del cáncer no será sencillo, opina Golub, pero, añade, "por primera vez, tenemos las herramientas necesarias para atajar el problema, y si la comunidad investigadora se une para descubrir la base genética del cáncer, pienso que cambiará para siempre la opinión que tenemos sobre la enfermedad". Según los científicos, ya se han establecido los principios. Lo que falta son los elementos específicos: las alteraciones genéticas que podrían ser blanco de los fármacos. "Estamos cerca de poder abarcar todo el problema del cáncer", afirma Robert Weinberg, catedrático de Biología en el Massachussets Institute of Technology (MIT) y miembro del Instituto Whitehead. "Hemos completado la lista de células cancerosas necesarias para producir un tumor maligno", dice. "Y eso era impensable hace cinco años".El cáncer es, pues, la consecuencia de una serie limitada de mutaciones. Al final, todos esos genes alterados pueden acabar siendo la perdición de las células cancerosas, dicen los investigadores. "Las células malignas tienen muchos talones de Aquiles", explica Golub. "Pueden hacer falta dos docenas de mutaciones para producir cáncer, todas ellas necesarias para la supervivencia de las células cancerosas".

El Gleevec, afirman los investigadores, fue la primera prueba de esta idea: destruye un producto génico, la kinasa abl, que abunda en la leucemia mieloide crónica. Pero no es perfecto. Sale caro (unos 21.500 euros al año) y no asegura una curación total: algunas células cancerosas permanecen al acecho, inactivas pero dispuestas a activarse si se interrumpe la medicación, así que los pacientes deben tomarlo a diario durante toda la vida. Y algunos enfermos tratados están ahora desarrollando resistencia al Gleevec. Pero sin el Gleevec, añade el investigador, estarían casi todos muertos.

Golub y otros especialistas consideran que el Gleevec da una idea de lo que es posible en las terapias contras el cáncer. El tratamiento no dependerá de dónde empiece el cáncer -mama, colon, pulmones- sino de la ruta molecular alterada. "Está empezando a centrarse en cómo podríamos enfocar el problema en cada caso", dice Golub. "Los diferentes cánceres van a caer uno a uno cuando nos centremos en las anomalías moleculares que los provocan". Algunas terapias oncológicas tal vez tengan que tomarse de por vida, convirtiendo al cáncer en una enfermedad crónica. "Ver el cáncer convertido en algo parecido a lo que ha ocurrido con el sida no sería sorprendente", opina Golub. "¿Significa eso una curación? No necesariamente. Quizá veamos pacientes en tratamiento oncológico hasta que mueran de otra cosa".

Esto es lo que el bombero Jay Weinstein espera que ocurra en su caso. El cáncer sigue ahí: nuevas pruebas, exquisitamente sensibles, siguen encontrando unas cuantas células acechando en su médula ósea. Y el Gleevec ha provocado efectos secundarios: dice que los dedos de las manos y los pies se le paralizan unos segundos, y a veces tiene diarrea. "Pero hay cosas que apartas de la mente porque la vida es muy buena", dice.

© The New York Times