"La epigenética es lo que explica cómo actúan los estilos de vida sobre los genes"

El oncólogo Manel Esteller es, a sus 37 años, un investigador reconocido dentro y fuera de España. Hijo predilecto de su pueblo, Sant Boi de Llobregat (Barcelona), ha sido distinguido por cuatro veces como mejor joven investigador en cáncer, tres veces por la asociación estadounidense (AACR) y una por la europea (EACR). El mes pasado, le concedieron el Premio Carcinogénesis de la Oxford University Press al mejor investigador menor de 40 años por sus más de 100 trabajos en las principales revistas, incluidas Science, Nature, EMBO, PNAS y las mejores de oncología.

Este médico tuvo la suerte y el olfato de subirse en EE UU al primer vagón de una disciplina que echaba a andar a mediados de la década de 1990, la epigenética. Desde 2001 dirige el laboratorio de epigenética del cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en Madrid, y considera que la epigenética ayuda a entender el desarrollo de muchos tumores, pero además es lo que permite explicar por qué el hombre y el chimpancé son tan distintos si comparten el 99% de los genes y otras muchas cuestiones que escapan a la genética.

"Todos los tumores tienen alterado su genoma y su epigenoma, y ambas alteraciones son igual de importantes para el desarrollo del cáncer"

"La epigenética ayudará a entender, entre otras cosas, por qué aparecen las enfermedades y por qué somos distintos unos de otros"

Pregunta. ¿Y qué más explica?

Respuesta. Por ejemplo, ¿por qué un organismo clonado no es exactamente igual al original? Pues porque no hemos sido capaces del todo de reproducir las condiciones epigenéticas de la célula primitiva, y por eso los clones pueden tener problemas de obesidad, de diabetes y otros. Otra cuestión: ¿por qué dos gemelos idénticos tienen enfermedades y personalidades distintas si tienen el mismo ADN? Ahora sabemos que presentan diferencias epigenéticas.

P. ¿Qué es la epigenética?

R. Es la herencia de patrones de expresión de genes que no vienen determinados por la secuencia genética [la cadena de pares de bases del ADN de cada individuo]. Los genes se expresan o no dependiendo de ciertas condiciones bioquímicas, como la metilación del ADN o de las histonas, la forma de la cromatina, y otras que se van conociendo.

P. ¿Cómo se podría explicar esto más gráficamente?

R. Digamos que la epigenética son los vestidos bioquímicos que lleva el ADN desnudo. Si estos vestidos son finos y transparentes, permiten ver el ADN y los genes pueden expresarse; si son gruesos, no permiten ver el ADN y no dejan expresar los genes.

P. ¿Qué es lo que provoca estas alteraciones?

R. Las alteraciones epigenéticas pueden suceder al azar y ser seleccionadas en los tumores porque les confieren una ventaja adaptativa: les permiten crecer más.

P. El cáncer es en buena medida una enfermedad genética, pero ¿qué papel juega la epigenética?

R. Todos los tumores tienen alterado su genoma y su epigenoma, y ambas alteraciones son igualmente importantes. Si dos hermanas heredan la mutación de un gen que les confiere el riesgo del cáncer de mama, la razón de que una desarrolle el tumor a los 25 años y otra a los 70 es que hay factores epigenéticos que en un caso favorecen la aparición del tumor y en el otro lo retrasan.

P. ¿La epigenética equivale por tanto al ambiente?

R. La epigenética es el interlocutor del ambiente con la genética, es lo que explica la acción del estilo de vida sobre los genes. El tabaco puede llegar a causar mutaciones en los genes, pero los cambios epigenéticos son mucho más dinámicos.

P. ¿Todas las enfermedades son también epigenéticas?

R. Y genéticas. El cáncer ha sido la punta de lanza para establecer paradigmas y ejemplos. Pero ahora empezamos a ver diferencias epigenéticas en otras muchas enfermedades. Parece que todas las enfermedades se deben a alteraciones genéticas y epigenéticas.

P. ¿En qué enfermedades, aparte del cáncer, se han visto alteraciones epigenéticas?

R. En las cardiovasculares, por ejemplo, la formación de la placa de ateroma se debe a una susceptibilidad genética, a una dieta rica en grasas y a la existencia de un patrón epigenético de expresión de genes que permiten que las grasas hagan daño. Y se han encontrado hallazgos similares en enfermedades neurológicas, autoinmunes, en la diabetes y en otras.

P. ¿Cuándo se vieron las primeras alteraciones epigenéticas?

R. En la década de 1980, al tiempo que se redescubrieron los primeros oncogenes, empezó a verse que en el ADN había metilaciones. Pero entonces no había una tecnología apropiada para estudiar estas alteraciones bioquímicas. Ahora ya las tenemos, y recientemente se ha puesto en marcha un proyecto para secuenciar el epigenoma humano.

P. Este proyecto parece más complicado que el del genoma. ¿Qué es secuenciar el epigenoma?

R. Es más complejo, pues hay varios niveles de secuenciación. Lo primero que se ha empezado a hacer es ver todas las metilaciones del ADN. Además, hay que ver la célula sana y las células enfermas para comparar.

P. Así como el genoma no es modificable, ¿es posible controlar los cambios epigenéticos mediante el estilo de vida o fármacos?

R. Sí, nuestro epigenoma es más fácilmente moldeable por nuestros hábitos.

P. ¿La epigenética permite hacer alguna recomendación para prevenir el cáncer?

R. Esta pregunta excede a la epigenética. Pero se puede decir, por ejemplo, que no hay que tener un déficit de grupos metilo, como sucede si se toma mucho alcohol. Tampoco hay que tomar suplementos vitamínicos, a menos que exista una carencia vitamínica.

P. ¿Existen fármacos de acción epigenética?

R. Sí, ya hay dos: uno para desmetilar el ADN y el otro para acetilar histonas. El primero se usa contra un tipo de leucemia y el segundo contra un linfoma.

P. ¿Y qué eficacia tienen?

R. Como mínimo producen la remisión de esos subtipos de tumores. Pero estamos sólo al principio. La epigenética se usará cada vez más como diana terapéutica.

P. ¿Pero no son muy inespecíficos estos fármacos?

R. Habrá que esperar como mínimo una década para tener fármacos epigenéticos dirigidos contra aberraciones epigenéticas concretas, similares a los que ahora actúan contra mutaciones genéticas específicas. Los fármacos epigenéticos son inespecíficos pero funcionan. Recordemos que hasta ahora el cáncer se ha tratado con quimioterapia inespecífica, y que algunos tumores, como el de testículo, se curan así.

P. ¿Qué porvenir tiene la epigenética en oncología y biología?

R. En cuanto a conocimientos básicos del cáncer, enorme. Ayudará a entender por qué aparecen las enfermedades y por qué somos distintos unos de otros. Nosotros hemos empezado un proyecto para confirmar la sospecha de que el hombre de hoy no es el mismo que el de hace unos miles de años. Igual que ahora todos los laboratorios de biología son genéticos y bioquímicos, un día todos se dedicarán también a la epigenética.