La próxima frontera de la genética

En 1974 publiqué un artículo titulado La genética del Caenorhabditis elegans, también conocido como nematodo. Su primera frase decía: "Un problema que la biología no ha resuelto aún es cómo pueden los genes especificar las complejas estructuras encontradas en organismos superiores". Esto sigue siendo cierto en la actualidad. ¿Cómo construyen los genes órganos, huesos o piel y especifican su función? ¿Se debe nuestra dificultad para descubrirlo a las dificultades para elegir el organismo de estudio adecuado? Hasta principios de la década de los sesenta, la gran pregunta sin responder de la biología era mucho más modesta: ¿cómo determina el ADN la más simple de las proteínas? Pero después quedó claro que todo lo que hay que hacer es coger un gen y secuenciarlo, coger una proteína y secuenciarla, y simplemente traducir uno a otro. En principio, podríamos enterarnos de lo que los genes hacen leyendo su lenguaje químico.

Nos lleva a la necesidad de reflexionar sobre los seres humanos como sujetos de investigación biológica

Naturalmente, en aquella época no teníamos las herramientas idóneas. Sí teníamos instrumentos primitivos para secuenciar proteínas, de modo que podíamos entender su química. Pero no podíamos abordar la química de los genes. Todo lo que podíamos hacer era seguir el procedimiento habitual -y dolorosamente lento- establecido por Gregor Mendel, fundador de la genética en el siglo XIX. Según Mendel, la presencia de un gen en un organismo sólo se confirma cuando le encontramos en una forma alternativa, denominada alelo. Por ejemplo, Mendel no pudo afirmar que existía un gen de la altura en una especie vegetal hasta que descubrió mutantes enanos de la misma especie. Según este sistema, los genes se definen de acuerdo con las características observables de un organismo. Afortunadamente, el progreso tecnológico nos permite definirlos mucho más rápidamente que Mendel. Con el descubrimiento de la recombinación genética en virus que penetran rápidamente en las bacterias en reproducción, se hizo posible medir la variación de la progenie con mucha mayor precisión y, por consiguiente, diseccionar la fina estructura de un gen. Llegados a este punto, era natural que los biólogos se preguntaran si con el mismo método se podía resolver la genética de los organismos pluricelulares, más complejos. La norma seguida por las anteriores investigaciones de las bacterias era obtener mutantes y estudiarlos con tanta profundidad como fuera posible. Lo que hacía falta era un organismo con un ritmo de crecimiento rápido, como las bacterias. Esto nos proporcionaría una gran variación genética, y nos permitiría analizar plenamente los genes.

A mí me interesaba el sistema nervioso y me pareció importante estudiarlo de tal manera que se pudiera resumir en forma de diagrama de conexiones. El plan no era rastrear directamente los genes hasta su comportamiento, sino dividir el problema en dos preguntas: una pregunta relacionada con el desarrollo ("¿cómo construyen los genes los sistemas nerviosos?") y una cuestión psicológica ("¿qué hacen el sistema nervioso o el cerebro para generar un comportamiento?"). La idea era estudiar mutantes de C. elegans con la esperanza de encontrar mutantes de genes que regulan la conducta. Pero incluso en un organismo tan simple como C. elegans, nuestras limitaciones técnicas hacían extremadamente difícil señalar la función de los genes. Empezamos estudiando el músculo, simplemente porque nos daba grandes cantidades de proteínas.

A mediados de los setenta, la invención de tecnología para clonar y secuenciar el ADN abrió nuevas perspectivas para la investigación, y su uso en humanos y en otros mamíferos ha sido enormemente fructífero en lo referente a descubrimientos científicos. Pero el desarrollo de la genética sigue dependiendo de la capacidad para estudiar organismos modelo como el C. elegans y la Drosophila (la mosca del vinagre). De hecho, hoy en día, el gran riesgo es que con tantas descripciones genéticas de diferentes organismos como están saliendo nos estamos ahogando en un mar de datos, pero nos alejamos de la comprensión de la complejidad biológica. Deberíamos recordar que las unidades funcionales básicas de todos los organismos complejos son las células, no los genes. Lo que necesitamos ahora son mapas de las células y mapas de cómo se comunican las células entre sí.

Nuestro primer cometido es decir cuántas células distintas hay en un organismo complejo. Pienso que ahora ya lo podemos decir respecto al C. elegans pero, en lo que se refiere a organismos vertebrados como nosotros, estamos aún muy lejos de conseguirlo. Esto nos lleva a la necesidad de reflexionar sobre los seres humanos -no sólo el genoma humano- como sujetos de investigación biológica. Es algo que se me ocurrió de pronto mientras asistía a un congreso sobre el ratón, que es un modelo para los seres humanos. En el encuentro se propuso que creásemos un banco genéticamente mixto de 30.000 ratones. Prepararíamos a personas para examinar a estos ratones y diagnosticar los casos de presión arterial elevada, diabetes, glotonería, etcétera. A continuación, estudiaríamos el genotipo de los ratones, las variantes particulares de sus genes. El problema es que somos tecnológicamente incapaces de secuenciar 30.000 genotipos. Pero se me ha ocurrido que incluso aunque pudiésemos secuenciarlos, ¿por qué íbamos a trabajar con ratones? Después de todo, ya tenemos profesionales altamente cualificados para examinar a individuos, o sea, los médicos. Por consiguiente, cuando la tecnología lo permita (y pienso que puede y lo hará), ¿por qué no trabajamos directamente con humanos? La forma correcta de hacerlo sería trabajar con una población completamente anónima. Podemos demostrar que conocemos la estructura genética de una enfermedad humana sintetizando la misma enfermedad en un ratón. Pero el propósito de utilizar organismos modelo es confirmar lo que hemos encontrado en el sujeto real.