Los defectos de la clonación

El uso de técnicas de clonación para fines terapéuticos o para la obtención de un mayor rendimiento en ganadería se acerca a lo que podría ser su primer punto de inflexión. Tras varios años de experiencia, los éxitos obtenidos continúan siendo escasos y abundan los casos de abortos, muertes prematuras y malformaciones en los animales experimentales recién nacidos. No obstante, empiezan a comprenderse las causas de los reiterados fracasos. Según publicaciones científicas recientes, el proceso de reprogramación celular que implica la clonación provoca errores en el control de los mecanismos de transmisión de la información genética. Por ahora, pensar en clonación de humanos, como ha aventurado algún científico, es, cuando menos, una quimera.

Tras el nacimiento de la oveja Dolly, el primer mamífero clonado a partir de una célula adulta, hace ya cuatro años largos, las expectativas del uso de las técnicas de clonación de embriones -humanos con fines terapéuticos y de otros mamíferos para obtener mejores rendimientos en las cabañas ganaderas-, se dispararon hasta alcanzar cotas delirantes. Pero, como suele suceder en ciencia, los resultados obtenidos en los años que siguieron deshincharon rápidamente el globo mediático que se había formado. La tasa de éxitos, esto es, el número de animales clonados nacidos comparado con el número de intentos realizados, continúa siendo hoy prácticamente tan baja como en los inicios, con el agravante de que muchos de los nacidos vivos fallecen a las pocas horas de nacer o presentan graves malformaciones.

Las causas de ambas cuestiones continúan siendo una incógnita. El nivel de éxito se mantiene entre la gestación de un feto viable por cada 300 a 600 embriones implantados en el útero de un animal que ejerce de madre biológica. Pero no todos los fetos acaban naciendo. Muchos de ellos se traducen todavía en abortos y, de los que nacen, una gran mayoría fallecen debido a problemas cardiocirculatorios, respiratorios o por un alarmante déficit en su sistema inmunitario. De los pocos que finalmente parecen ser viables, en su mayoría presentan el llamado síndrome LOS (acrónimo de la expresión inglesa Large Offspring Sindrome) que se caracteriza por la obtención de animales de mayor tamaño en relación a animales no clonados.

Pocos éxitos

'Todavía no comprendemos correctamente los mecanismos de la clonación', declaraba hace poco Lorraine E. Young, investigadora del Instituto Roslin de Edimburgo, donde se gestó el nacimiento de Dolly. Young, sin embargo, aportó recientemente en la revista Nature Genetics una explicación razonable de la escasa tasa de éxitos. La clave, señalaba, podría encontrarse en la manipulación de la maquinaria de relojería que pretende transformar una célula adulta en otra embrionaria. En ese proceso se introducirían errores de control del material genético que podrían llevar a malformaciones, cuando no a un desenlace fatal. La palabra clave para resolver la trama sería entonces metilación.

¿Qué tiene ese término que ver con la clonación? Al parecer, según Young y otros expertos, mucho más de lo que se creía en un principio. La metilación de ADN es una compleja reacción bioquímica que juega un papel determinante en la activación o inhibición de un buen número de genes. De su correcto funcionamiento depende que, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario de un organismo, éste se desarrolle normalmente y se activen las funciones que determinarán no sólo su forma sino también la formación de órganos y tejidos, además de otras características de la herencia genética transmitida de generación en generación.

Pero este proceso, aunque se manifieste en el desarrollo embrionario, hunde sus raíces en las células germinales. En la clonación se emplean células adultas que se reprograman o embrionarias. En ambos casos, los mecanismos de metilación ya están en marcha y actuarán silenciando o activando la función de genes prácticamente de forma aleatoria.

Experimentos recientes, publicados este mes también en Nature Genetics por Louis Jackson-Grusby y Andrew Feinberg, han puesto de manifiesto que alteraciones de este proceso afectan a factores de transcripción, proteínas implicadas en los mecanismos de reparación del ADN, componentes de señalización celular o enzimas básicas en el citoplasma y el núcleo de las células. Del mismo modo, parecen guardar relación con factores vinculados con el control de la muerte celular (apoptosis) o con la aparición de oncogenes. Según estos resultados, parece lógico que una metilación del ADN no suficientemente natural, como la que se da con las actuales técnicas de clonación acabe afectando al embrión.

Los experimentos de Young, publicados el pasado noviembre, se centraron en el mayor tamaño de los animales clonados frente a los que no tienen ese origen. Tras diversos análisis con células fetales de ovejas clonadas y normales, advirtieron una menor presencia en las primeras de un receptor específico para una proteína vinculada con el crecimiento. Curiosamente, la presencia de ese receptor, IGF2R (factor de crecimiento de insulina) era entre un 30% y un 60% inferior en los animales de mayor tamaño.

Las explicaciones de los científicos vienen a decir que los fetos son mayores porque hay efectivamente menor cantidad de IGF2R. De acuerdo con estos argumentos, esa menor presencia inhibe otros factores de crecimiento que se expresan durante el desarrollo embrionario y tienen que ver, de nuevo, con la metilación de ADN. En este caso, el hallazgo de Young daría nuevas razones para creer que la metilación de ADN de embriones manipulados implica un cierto riesgo de disrupciones genéticas o, lo que es lo mismo, de abortos o malformaciones que ocasionen no sólo el síndrome LOS sino también una muerte prematura.

Diagnóstico

El hallazgo abre posibilidades de desarrollar nuevas técnicas de diagnóstico, especialmente en la fase previa a la implantación del embrión en el útero materno. Young sugiere como posibilidad la puesta a punto de un test genético capaz de detectar eventuales problemas de metilación o, dicho de otro modo, de activación o silenciamiento de determinados genes en el embrión, para evitar la gestación de organismos inviables.

La aplicación de un test similar en reproducción asistida humana sería entonces cuestión de tiempo. La opinión es compartida por Josep Egozcue, catedrático de Biología Celular en la Universidad Autónoma de Barcelona y médico especialista en técnicas de reproducción asistida. Egozcue trabaja en la puesta a punto de una técnica de diagnóstico pre-implantación a partir de células madre obtenidas de un embrión. Su objetivo es lograr un método seguro para efectuar una biopsia del embrión y detectar posibles errores genéticos.

Aunque los métodos sean distintos, el objetivo es el mismo y el trabajo complementario. Se trata de determinar con la máxima precisión posible cuándo un organismo va a ser o no viable. La combinación de ambos procedimientos, todavía en fases muy preliminares, o de otros similares, podrían traducirse en aplicaciones.