Hallados unos enigmáticos círculos de ADN en más de la mitad de los pacientes con algunos tipos de cáncer

Un equipo internacional de científicos ha encontrado diminutos círculos de ADN en las células de más de la mitad de los pacientes con algunos tipos de cáncer, como el de mama HER2+ —uno de los más agresivos— y el glioblastoma en el cerebro. Este material genético libre se conoce desde 1965, pero hasta 2017 se consideraba inusual e intrascendente. Un macroestudio, con el bioinformático español Oriol Pich y su colega británico Chris Bailey como primeros firmantes, ha hallado este ADN circular en el 17% de los casi 15.000 pacientes analizados, con 39 tipos de tumor diferentes. “Su presencia se asocia a una peor supervivencia de los pacientes”, advierte Pich, del Instituto Francis Crick, en Londres (Reino Unido).

El libro de instrucciones de la célula humana, el ADN, está en su mayoría empaquetado en los cromosomas. En 1965, científicos en Estados Unidos y en Reino Unido detectaron un enigmático ADN circular extracromosómico, cientos de veces más pequeño, en muestras de personas con tumores. En 2017, el equipo del médico estadounidense Paul Mischel descubrió que estos circulitos de material genético impulsaban el cáncer. En 2022, un consorcio internacional, liderado por el propio Mischel, recibió 25 millones de dólares del Instituto Nacional del Cáncer de EE UU y de la organización británica Cancer Research UK para investigar a fondo este misterioso ADN. Sus últimos resultados se publican este miércoles en la revista Nature, avanzadilla de la mejor ciencia mundial.

El ADN de una persona se divide en unos 20.000 tramos: los genes, cada uno con instrucciones para fabricar diferentes proteínas esenciales para la vida. Las moléculas circulares de ADN, en cambio, apenas tienen unos pocos genes, a menudo asociados con tumores malignos o con la capacidad de evadir las defensas del cuerpo humano. “El cáncer no tiene una sola causa, es multifactorial, así que es difícil afirmar que el ADN circular extracromosómico es la causa del cáncer”, subraya Pich, nacido en Barcelona hace 32 años. “Lo que sí sabemos es que es un motor de progresión y un marcador de mal pronóstico. Sabemos que, cuando hay ADN circular extracromosómico en abundancia, el paciente va peor, se correlaciona con un tumor mucho más agresivo”, destaca.

Si una persona tiene dos copias de un mismo gen, una procedente de su madre y otra de su padre, el ADN circular puede hacer que haya un centenar de copias de un gen asociado al cáncer. “Es como echarle gasolina a la célula, todo va a 500 kilómetros por hora en vez de ir a la velocidad reglamentaria”, expone Pich, doctorado en el Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona.

Paul Mischel, coautor del trabajo, considera que la ciencia entra ahora en una nueva etapa. “Es un cambio fundamental en nuestra comprensión de un mecanismo común y agresivo que promueve el cáncer”, ha proclamado Mischel, de la Universidad de Stanford, en un comunicado. A su juicio, sus nuevos resultados son “un punto de inflexión en cómo vemos el inicio y la evolución del cáncer”. Hasta hace menos de una década, se pensaba que el ADN circular solo aparecía en cantidades relevantes en un 2% de los tumores. El nuevo trabajo demuestra que su presencia es generalizada en los cánceres más agresivos. Oriol Pich destaca que “de hecho, la frecuencia del ADN circular extracromosómico en las metástasis es más alta que en los tumores primarios”. La metástasis es responsable del 90% de las muertes por cáncer.

El consorcio internacional, denominado eDyNAmiC, publica otro estudio esperanzador en la revista Nature. Los investigadores han observado que bloquear la actividad de una proteína, la CHK1, provoca en el laboratorio la muerte de las células tumorales con ADN circular extracromosómico. En ratones con un cáncer gástrico impulsado por el ADN circular, el bloqueo de la CHK1 con un fármaco oral logra la regresión del tumor. El consorcio ya está probando un tratamiento experimental en personas con cáncer.

El bioquímico Juan Méndez estudia la replicación del ADN en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, en Madrid. “La comunidad científica sabía desde hace mucho tiempo que estas moléculas estaban ahí, pero parecía un fenómeno muy poco frecuente”, señala. “En los últimos 10 años, con el desarrollo de nuevas técnicas de secuenciación del ADN y de análisis computacional, se ha regenerado el interés, porque se empezó a estudiar la frecuencia de estas moléculas en células cancerosas y se ha visto que el porcentaje es bastante mayor”, prosigue el investigador, que aplaude las capacidades del laboratorio de Oriol Pich, liderado por el científico británico Charles Swanton en el Instituto Francis Crick.

Méndez, que no ha participado en el nuevo estudio, es cauteloso. A su juicio, “las células con ADN circular extracromosómico tienen ventajas que facilitan la adaptación y la resistencia de los tumores, como un mayor número de copias de oncogenes y genes inmunomoduladores”. Sin embargo, matiza, “no está suficientemente demostrado que las moléculas de ADN circular extracromosómico sean originadoras del cáncer”. Para demostrarlo, argumenta, será necesario llevar a cabo complejos estudios genéticos de miles de personas que tengan lesiones pretumorales en transición a auténticos tumores malignos. Esos trabajos dilucidarán si el enigmático ADN circular desencadena el cáncer o es una consecuencia de él.