Los pioneros del ARN ya investigan vacunas contra 30 infecciones diferentes

El inmunólogo estadounidense Drew Weissman dice que tras la primera dosis de la vacuna de Pfizer/BioNTech le dolió el brazo, pero solo durante una hora. “Mi mujer y mi hija, que participaron en el ensayo clínico de Moderna, tuvieron dolor durante días y algún síntoma como de gripe. Es un efecto indeseado de la vacuna, pero hasta cierto punto es inevitable, pues es la señal de que el sistema inmune ha reaccionado y que la vacuna está haciendo su efecto”, comenta el científico de la Universidad de Pensilvania desde su casa en Filadelfia (EE UU).

En 2015 Weissman, Katain Karikó y Norbert Pardi, también de la Universidad de Filadelfia, hicieron un descubrimiento importante. Crearon el envoltorio adecuado para que el ARN mensajero llegue a las células del músculo del brazo y a las del sistema inmune. Se trata de nanopartículas esféricas hechas de grasa que transportan hasta las células del sistema inmune el ARN mensajero. El equipo de Weissman ha demostrado en animales que estas vacunas encapsuladas generan una respuesta inmune mucho más efectiva, por ejemplo contra la gripe. La clave es que estimulan la producción de linfocitos T auxiliares foliculares, que a su vez estimulan la producción de anticuerpos contra el virus y células de memoria que serán capaces de reconocerlo meses, años, tal vez incluso décadas después.

El laboratorio de Weissman y Pardi está desarrollando nuevas vacunas de ARN para 30 enfermedades infecciosas diferentes. Son el futuro. Cinco de ellas se están ya probando en humanos: dos contra el virus del sida, una contra la gripe estacional, otra contra todas las gripes, y otra contra el virus del herpes genital. “Esta tecnología tiene un potencial enorme”, señala Weissman.

“Las nanopartículas lipídicas eran la pieza que faltaba para hacer posibles estas vacunas”, explica Norbert Pardi. Este joven bioquímico representa la segunda generación que ha dedicado su carrera a hacer posible las vacunas de ARN. Su abuelo era carnicero y trabajaba junto al padre de Karikó en la misma ciudad húngara en la que nacieron ambos, Kisújszállás, a unos 100 kilómetros de Budapest. “Conocí a Katalin en 2000 y durante diez años nos encontramos cada verano, cuando ella venía de visita y hablábamos de ciencia. En 2011 me uní a su grupo, que ya estaba trabajando en la manera de producir ARN con menos propiedades inflamatorias, lo que permitía poder usarlo como terapia o como vacuna”, recuerda Pardi.

El ARN es una molécula que hace casi todo el trabajo de la vida a nivel molecular. Es el encargado de transcribir la información almacenada en el ADN, la secuencia de 3.000 millones de letras ordenadas en un orden preciso —ATCG...— y que contiene todas las instrucciones para mantener a un ser vivo. Una vez leído, el ARN mensajero sale del núcleo e inicia el proceso para producir proteínas, las moléculas que nos permiten ver, pensar, andar y respirar. En 2005 Weissman y Karikó descubrieron que cambiando una sola letra de la secuencia genética del ARN —escribir una Ψ (pseudouridina) en lugar de una U (uridina)— el ARN mensajero producía mucha más proteína y no generaba inflamación, algo frecuente con ARN no modificado.

El estudio tenía implicaciones muy profundas sobre la evolución la vida en la Tierra. La modificación del ARN hecha por este equipo es una imitación de la que sucede a menudo en las células de nuestro cuerpo de forma natural. El ARN modificado es mucho más abundante en mamíferos que en bacterias —y la vida en la Tierra comenzó con bacterias hace unos 3.500 millones de años—. Las células del sistema inmune son muy susceptibles al ARN no modificado y generan una respuesta inflamatoria, pues consideran que se trata de un virus o bacterias peligrosas. De alguna forma, el avance de Karikó y Weissman podía leerse como una modificación natural que sucede en los mamíferos y que evita que se dispare el sistema inmune. “Moderna y BioNTech usan ARN modificado en sus vacunas contra la covid, es algo fundamental”, resalta Pardi.

Ahora que se ha aprobado ya una vacuna de ARN —Pfizer y BioNTech— y hay otra en camino —Moderna— Pardi cree que se abre la puerta a muchos más usos. “Potencialmente el ARN te permite atacar a muchos patógenos, no solo virus, sino también parásitos como el de la malaria”, resalta.

Más allá, el ARN modificado podría abaratar los fármacos más caros del mundo. El trabajo actual de Katalin Karikó en BioNTech es el reemplazo de proteínas. Estas por ejemplo son los famosos anticuerpos monoclonales, que ya se usan contra el cáncer y que se están probando como tratamiento contra la covid. Producir estas proteínas capaces de neutralizar al virus es complejo y muy caro. Un solo tratamiento puede costar varios miles de euros. “El ARN mensajero en cambio es barato de producir y podría tener el mismo efecto: entrar en las células y producir la proteína deseada”, explica Karikó. Es el futuro del ARN mensajero, una molécula sin la que no podríamos vivir y que puede sacarnos de esta pandemia.

Respecto a la revolución que supone las vacunas de la covid, desarrolladas en menos de un año el discurso de Weissmann es tranquilizador: “Creo que los antivacunas que no atienden a razones son solo un pequeño porcentaje de la población. El resto de los que dudan solo están nerviosos, pero no deben estarlo. Estas vacunas se han desarrollado en apenas 10 meses, pero no ha sido a costa de dulcificar los criterios de aprobación, sino permitiendo que las diferentes fases de ensayos clínicos se hiciesen a la vez. Desarrollar la vacuna fue fácil porque solo hubo que cambiar el ARN mensajero para que produjese una nueva proteína, la espícula del nuevo coronavirus”.

En su opinión —y también la de Karikó— es imposible dar un Nobel al descubrimiento de la vacuna porque en él han participado innumerables científicos. Por ejemplo, Weissmann dice que el equipo del Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas dirigido por Barney Graham y en el que ha participado Jason McLellan de la Universidad de Texas, ha hecho una contribución fundamental al desarrollar la forma estabilizada de la proteína S que usa la vacuna de Moderna. Esta es la pieza clave del virus, pues le permite unirse a las células, entrar en ellas, secuestrar su maquinaria y producir decenas de miles de copias de sí mismo.

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