“La maldición más grande es no tener salud y no poder morir”

Buzo experto y loco del mar, cuando se licenció en Medicina y terminó el MIR con una de las notas más altas de España, empezó los trámites de solicitud para ingresar en el cuerpo de fareros, como sus tres hermanos. “No hay reloj, tienes noches, tormentas, días largos. Y esto, la soledad, es un estímulo creativo en todos los órdenes de la vida”, le dijo a la poeta Rosario Fernández Rial. El misterio de la vida, sin embargo, le llevó al ADN. Hoy, Ángel Carracedo (Santa Comba, A Coruña, 64 años) es director de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica del SERGAS (Servizo Galego de Saúde) y catedrático de la Universidad de Santiago. También uno de los genetistas más importantes e influyentes del mundo. Dirige con Pablo Lapunzina, director del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras), un estudio que busca la relación entre la genética y la Covid-19.

Pregunta. ¿Por qué si dos personas se contagian de Covid-19, una de ellas padece síntomas y la otra no?

Respuesta. Por muchos factores. Entre ellos la genética de la persona. La genética influye en la severidad e influye en los síntomas y en problemas secundarios como tromboembolismo, arritmias o vasculitis.

P. ¿Por qué se sabe?

R. Se hizo un estudio con más de 2.500 gemelos en el King’s College of London en el que se dedujo que la genética individual explicaba entre el 30% y 70% de los síntomas de la Covid (fiebre, pérdida de gusto y olfato), mientras que de media otro 50% dependía del factor ambiental.

P. ¿Ambiental?

R. La alimentación, los hábitos de vida, el tabaco, el alcohol, la obesidad. La influencia del ambiente en la enfermedad. Lo genético es con lo que nace uno, la predisposición que se tiene para tener el problema. Nosotros somos una mezcla de los dos, genes y ambiente, y los dos nos condicionan.

P. Entre un 30% y un 70% para un virus exterior es mucho.

R. Le llamamos heredabilidad. La varianza genética en el total de genes y ambiente. En todas las enfermedades hay un componente genético individual menor o mayor.

P. ¿Por ejemplo?

R. En un cáncer de mama es de un 25%, en el lupus un 50%, en esquizofrenia un 80% y en autismo es superior todavía. Y en la Covid la heredabilidad de un 50% de media es ciertamente alta. Todas las enfermedades tienen un componente genético y un componente ambiental. Una enfermedad genética -mendeliana- tiene mucho componente genético. Por ejemplo, en la retinosis pigmentaria, que es una forma de ceguera del adulto, casi todo el componente es genético.

“Una enfermedad común tiene un componente genético y ambiental”

P. El cáncer.

R. Una enfermedad común tiene un componente genético y ambiental que puede ser más grande o más pequeño. El cáncer, aunque tiene formas familiares, no es heredable en su mayoría. La heredabilidad del cáncer colorrectal es del 35%. O sea, el 35% de la varianza es genética y el 65% ambiental, en el total de la enfermedad y las formas familiares, mucho más heredables suponen entre el 5% y el 10%.

P. ¿Cómo se busca el componente genético de una enfermedad?

R. En las enfermedades genéticas el diagnóstico se basa en la secuenciación del ADN, una técnica que ha sufrido una revolución con la secuenciación de nueva generación, que permite analizar muchos genes simultáneamente, la parte codificante del genoma o todo el genoma de una forma cada vez más rápida y barata.

P. ¿Y en las comunes?

R. Cuando se trata de enfermedades comunes la estrategia más utilizada son los estudios de asociación. Se obtiene el ADN de casos y controles (por ejemplo, individuos graves con asintomáticos, o los que padecen tromboembolismo con los que no, o los que desarrollan vasculitis y los que no, o los que responden a un tratamiento y los que no lo hacen, entre otras muchas variables). Después se analizan y comparan marcadores genéticos de todo el genoma y se ve si alguno está asociado con el problema lo que permite localizar el gen responsable.

P. Su investigación analiza cuáles podrían ser los determinantes genéticos que predisponen a las personas a padecer una infección grave causada por coronavirus, y por tanto la predisposición a complicaciones.

R. Para hacer este tipo de estudios hacen falta un número muy elevado de individuos y analizar al menos un millón de marcadores genéticos por cada uno. Necesitamos un número importante de pacientes, y comparar casos y controles.

P. ¿Cómo?

R. Por ejemplo unos asintomáticos y otros con problemas severos; unos que tengan tromboembolismo, otros que no: unos que tengan vasculitis y otros que no. En este momento hemos ya analizado 10.000 pacientes de los que se ha recogido una exhaustiva información clínica. Es decir, tenemos hechos 10.000 millones de genotipos y esperamos llegar a los 20.000 pacientes y los 20.000 millones de genotipos aproximadamente. En España el Centro Nacional de Genotipado permite hacer estos análisis masivos. En este estudio participan unos 90 hospitales y centros de investigación de 12 países, y estamos trabajando sin descanso en él. Esperamos tener los primeros resultados en unas semanas.

P. ¿Y con eso?

R. Con eso hacer estudios matemáticos y ver qué marcadores genéticos son los que están asociados a la severidad, o a una patología o síntomas determinados. Esto permitiría una estimación del riesgo y encontrar potenciales dianas para desarrollar fármacos.

P. A propósito de ese tipo de estudios, el genetista Óscar Lao ha advertido de que ofrecen “muchos falsos positivos”: presuntas relaciones gen-enfermedad que se esfuman cuando se analizan más muestras. “Lo habitual es hacer estos estudios GWAS [estudio de asociación del genoma completo] con cientos de miles de personas, no con unos pocos miles como se ha hecho hasta ahora con la covid”.

R. Depende de riesgo relativo del gen en relación con la enfermedad. En algunos GWAS bastan unos centenares de casos y controles para encontrar una asociación si el riesgo relativo es alto. En los primeros estudios con pocos miles de casos ya se encontró una asociación entre la severidad de la Covid y una región de cromosoma 3 que se va confirmando en todo lo que se está haciendo. Sin embargo, es probable que haya muchos genes y regiones del genoma asociadas a riesgos bajos, y para detectarlas sí que hay que hacer estudios con un número muy elevado de muestras.

“Que España no tenga especialidad de genética es una anomalía”

P. España es el único país de la Unión Europea que no cuenta con la especialidad de genética.

R. Es una anomalía. Es fundamental para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de las enfermedades y para el consejo genético. Y España no sólo es el único país de Europa que no la tiene, yo creo que es el único país de entre todos los países desarrollados que no la tiene. Es una desgracia porque sería importante una formación reglada de los especialistas para que puedan ejercer con calidad su función y por el beneficio y seguridad de los pacientes. La genética clínica es una realidad asistencial muy importante. Sólo nuestro laboratorio diagnostica más de 25.000 pacientes por año.

P. Suele decir que la biología está programada para que se mueran células, y por tanto que nos muramos. Porque una pregunta que se les hace mucho a los genetistas es si vamos a ser inmortales.

R. La maldición más grande se la escuché a una persona de mi tierra diciéndoselo a otra: “Que nunca saúde teñas e nunca poidas morrer” [Que nunca tengas salud y nunca puedas morir]. Me estremeció porque, efectivamente, es lo peor. La muerte y la enfermedad genética son consustanciales a la vida. Si no hubiese muerte y enfermedad, no habría vida, está íntimamente ligado al diseño de la vida en la Tierra. Y esto hay que aceptarlo. Hay que perseguir vivir lo mejor posible durante mucho tiempo, pero no hay que perseguir la inmortalidad.

P. Ha dicho (La Opinión, 2017): “Somos una especie con gran riesgo de extinción biológica. Porque si definimos la edad de la Tierra como las 24 horas que tiene un día, el ser humano lleva en el planeta menos de un minuto. Y no hemos tenido tiempo de diferenciarnos genéticamente entre unos y otros”. Por eso somos más vulnerables. ¿Por qué la diferencia genética nos haría más fuertes?

R. Porque la variabilidad genética es una fortaleza en las especies. Una especie que no tenga variación entre individuos está condenada a la extinción. Y como somos una especie muy joven todavía tenemos poca. Las fuentes principales de esa diversidad y de la evolución son la mutación que origina variabilidad, la deriva genética -que es el azar de la variación-, la migración y la selección natural. Como la mutación origina variabilidad, es clave para la vida pero también origina enfermedad o predispone a ella. Por eso, como le decía, la enfermedad y la muerte son consustanciales al diseño de la vida.

“Una especie que no tenga variación entre individuos está condenada a la extinción”

P. Usted no ha aparcado otras investigaciones.

R. A mí me gustaría encontrar un tratamiento más eficaz para el cáncer de cabeza y cuello: es un cáncer de mucha mortalidad contra el que usamos terapias de hace veinte años y estamos intentándolo con una proyecto de la AECC que coordino con Amancio Carnero del IBIS de Sevilla y Matilde Lleonart del Vall d’Hebron. Y también, muchísimo, entender y profundizar en las causas de los trastornos psiquiátricos en edad infantil y juvenil, particularmente en los trastornos del espectro autista, con el que estamos en proyectos importantes en coordinación estrecha con el grupo de Celso Arango y Mara Parellada del Hospital Gregorio Marañón.

P. Ya se han dado pasos importantes.

R. En cerca de un 30% de niños que tienen problemas de ese tipo encontramos un problema genético subyacente y en estos años hemos encontrado muchos genes nuevos asociados a autismo. El diagnóstico es importante para consejo genético en los padres y para anticiparse a comorbilidades que son muy frecuentes en este tipo de trastornos y en el futuro para personalizar las terapias. Es más probable encontrar la causa en los trastornos del espectro autista sindrómicos, pues en los TEA puros no sindrómicos importa más la variación común y no es frecuente encontrar mutaciones patogénicas en un gen concreto. Ver que las enfermedades psiquiátricas y particularmente los trastornos del neurodesarrollo tienen un componente genético tan elevado, y las entendemos tan mal, me resulta apasionante como investigador, aparte de la importancia social del problema.

“Hemos encontrado muchos genes nuevos asociados a autismo”

P. ¿Por qué las entendemos tan mal?

R. Todas las patologías psiquiátricas tienen un problema importante de definición. Son complejas y afectan a emociones y comportamientos. Y les hemos dedicado relativamente poca atención tanto en asistencia, como en integración social o en investigación por un problema ligado al estigma. Por algún motivo preferimos mirar para otro lado. ¿Quién sabe que algo más del 0,5% de los niños que nacen tiene un trastorno del espectro autista?, ¿o que un 10% de los niños tiene un problema psiquiátrico en edad infanto-juvenil? No queremos ver el mundo que nos rodea y son problemas tan biológicos como cualquier otro, pero les ha afectado mucho un estigma contra el que hay que luchar. Ese estigma ya lo hubo y se superó en el cáncer, y en otras muchas enfermedades.

P. Le pregunté por investigaciones, ¿y proyectos?

R. El programa de desarrollo precoz de fármacos que coordino con Mabel Loza -que es su alma mater- dentro de la Fundación Kaertor en Santiago es una gran ejemplo de colaboración público privada. A nivel general, la iniciativa europea de Un millón de genomas (que tiene también un grupo de trabajo Covid) y en la que España tiene un papel muy activo por iniciativa del Instituto de Salud Carlos III y la reciente acción estratégica de Medicina de Precisión me parecen de enorme importancia.

P. ¿Por?

R. Porque ayudará a comprender la enfermedad genética rara y facilitará su diagnóstico, el cáncer y la enfermedad común mediante la personalización de las terapias y una medicina más basada en el paciente.

P. ¿Un millón de genomas?

R. Es una de la iniciativas más ambiciosas de la ciencia en la actualidad: pretende tener accesible a los investigadores un millón de genomas antes del final del año 2022. Para secuenciar el primer genoma se tardaron doce años (de 1990 a 2002) y fue un esfuerzo combinado de muchos investigadores de todo el mundo. Los avances en tecnologías de secuenciación masiva y en bioinformática están abriendo esta posibilidad que va a acelerar la revolución que en Medicina está suponiendo la genómica y creo que también va a contribuir a mejorar los sistemas de salud en la Unión Europea.

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