Los nuevos tratamientos contra el alzhéimer ponen a la Agencia Europea del Medicamento ante su decisión más difícil

La Agencia Europea del Medicamento (EMA) se enfrenta a una de las misiones más delicadas de sus 26 años de historia: decidir si autoriza la comercialización del aducanumab. Este medicamento, bautizado como Aduhelm por la farmacéutica Biogen, es el primer tratamiento que ataca la supuesta causa del alzhéimer en lugar de sus síntomas, como hacen los actuales. Un hito que ha generado muchas expectativas con una dolencia que solo en España afecta a casi un millón de personas y que tiene unas grandes repercusiones familiares, sociales y sanitarias.

Existen, sin embargo, serias dudas sobre la efectividad real del Aduhelm, y su aprobación en junio por la FDA estadounidense ha provocado un terremoto sin precedentes. Una razón es su elevado precio, más de 40.000 euros al año. Pero la más importante es que la agencia dio luz verde al fármaco en contra de la opinión de sus expertos y sin evidencias sólidas de que el fármaco aporte un beneficio clínico a los pacientes.

“Decida lo que decida la EMA, la polémica está asegurada”, augura Miguel Medina, director científico adjunto del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned). “La decisión ha sido como una bomba para el sistema”, admite Raquel Sánchez-Valle, jefa de neurología del Hospital Clínic de Barcelona.

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El aducanumab, un anticuerpo monoclonal, actúa eliminando del cerebro los beta amiloides, una proteína cuya acumulación ha sido considerada causa del alzhéimer. Es la llamada hipótesis amiloide, indiscutida durante décadas, pero sobre la que han crecido dudas en la última década. “Es algo que aún no está demostrado y lo esperable de un regulador es que solicite análisis adicionales antes de una aprobación así”, defiende Medina.

La aprobación de la FDA ha dado pie a una sucesión de acontecimientos nunca vista, con la dimisión de tres miembros de su comité de expertos y la negativa de prestigiosas instituciones clínicas — como la Cleveland Clinic de Ohio y el Mount Sinai de Nueva York— a usar el fármaco hasta que haya nuevas evidencias.

La escalada alcanzó al Congreso de los Estados Unidos, que ha abierto sendas investigaciones para analizar el proceso de aprobación y el precio fijado por Biogen. Y también a la propia agencia, que ha anunciado “una revisión independiente sobre las interacciones entre los representantes de Biogen y la FDA durante el proceso que llevó a la aprobación del Aduhelm”.

Es en este contexto envenenado en el que la EMA debe tomar una decisión. “El Comité de Medicamentos de Uso Humano inició la revisión el 29 de octubre de 2020 y actualmente está en fase de evaluación. En este momento no podemos valorar en qué punto se encuentra el proceso”, explica un portavoz.

Las decisiones de la FDA no son un buen indicador de que las de la EMA vayan a ir en el mismo sentido. “Muchas decisiones de las dos agencias no son coincidentes. Y es posible que con la controversia actual y la escasa base científica, la EMA opte por rechazar el Aduhelm”, explica Beatriz González López-Valcárcel, catedrática e investigadora en Economía de la Salud.

El largo camino de este fármaco hacia su aprobación pareció descarrilar en marzo de 2019, cuando Biogen decidió detener dos ensayos en marcha —Engage y Emerge, en los que participaban hospitales españoles— al no encontrar mejoras clínicas en los pacientes. Pero la empresa cambió de posición tras una revisión posterior de los datos. “Biogen encontró en uno de los ensayos una posible mejora clínica en pacientes con un deterioro cognitivo leve. Esto se interpretó como que el efecto no es lineal, sino acumulativo, y las primeras dosis habían tenido poco efecto”, explica Sánchez-Valle.

Críticas al proceso

Fue con estos datos que Biogen decidió solicitar a la FDA la aprobación de aducanumab a principios de 2020 (y a la EMA en octubre de ese año). Abel Novoa, coordinador del grupo de bioética de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC) y expresidente de NoGracias —plataforma que trabaja por la transparencia y la equidad de las políticas de salud— se muestra muy crítico con el proceso.

“Biogen presentó datos sobre un número reducido de pacientes incorporados a última hora. Recurrió además a la vía rápida de aprobación, abierta en su día para acelerar la salida al mercado de medicamentos contra el sida o tipos de cáncer con mortalidad rápida. Es un proceso que permite ensayos más cortos y evidencias sostenidas en las llamadas variables subrogadas intermedias, como la cantidad de amiloide en el cerebro, sin que llegue a acreditarse el beneficio clínico real”, relata Novoa.

La aprobación de la FDA está condicionada a que Biogen presente en nueve años evidencias concluyentes sobre la eficacia del medicamento. Una decisión criticada porque permite a la compañía vender durante casi una década el fármaco y, en la práctica, supone transferir parte de los riesgos e investigaciones a los sistemas aseguradores y asistenciales.

Biogen ha declinado responder a las preguntas de EL PAÍS y se remite al comunicado publicado por la compañía el 22 de julio en el que defiende “las rigurosas investigaciones” llevadas a cabo “durante más de una década” que han culminado con la aprobación del fármaco por la FDA.

El elevado precio del aducanumab y los costes que supondría la extensión de su administración son otro punto central del debate. “Hay voces que dicen que, ni regalado el medicamento, algunos sistemas podrían asumir el coste y los cambios que supone su administración”, ilustra Sánchez-Valle. Crear circuitos asistenciales para la detección precoz del alzhéimer, las pruebas diagnósticas biológicas necesarias, las repetidas resonancias para descartar el riesgo de hemorragias y los nuevos hospitales de día que habría que abrir para la infusión intravenosa mensual que reciben los enfermos son los principales retos y costes del tratamiento, detalla la jefa de neurología del Clínic.

Según datos del Ministerio de Sanidad, la prevalencia del alzhéimer se multiplica con la edad: afecta al 1% de la población de entre 65 y 69 años, 3% de 70 a 74 años, 7% de 75 a 79 años, 12% de 80 a 84 años, 20% de 85 a 89 años y casi el 40% entre los mayores de 90 años. Estos porcentajes y el envejecimiento de la población han encendido las alarmas sobre la capacidad de los sistemas sanitarios de asumir los costes relacionados con el aducanumab, el primero de una nueva generación de antiamiloides en desarrollo como el gantenerumab (Roche), donanemab (Lilly) y lecanemab (Eisai).

Según Guillem López-Casasnovas, director del Centro de Investigación en Economía y Salud de la Universidad Pompeu Fabra, “los sistemas sanitarios no tienen bien resuelta la gestión de fármacos con una efectividad pequeña pero muchos pacientes potenciales o aquellos muy caros destinados a unos pocos”. “Una buena estrategia sería crear lo que llamamos silos, una cantidad fija que como sociedad estamos dispuestos a destinar a una patología compleja que no se ajusta a los parámetros convencionales de coste-efectividad. En cada silo, las farmacéuticas compiten entre ellas en precio y cantidad, pero tienen claro que hay un límite. Si no, el riesgo es que puedes hacer saltar la banca”, ilustra.

Decidir qué pacientes acceden a nuevos tratamientos es el segundo gran paso que dan los sistemas sanitarios tras la autorización de un fármaco. En Estados Unidos, donde las farmacéuticas tienen libertad para fijar los precios, esta es la batalla ahora abierta. El sistema público Medicare, que cubre a gran parte de la población mayor de 65 años, prepara indicaciones muy limitadas y varias aseguradoras privadas se han negado a financiar el tratamiento al considerarlo experimental y sin evidencia.

En Europa, donde los gobiernos suelen pactar con las farmacéuticas precios menores, este debate llegará solo si la EMA autoriza el fármaco. El siguiente paso será su aprobación por la Comisión Europea y por las agencias nacionales (la AEMPS en España). Será entonces cuando entre en escena la Dirección General de Farmacia para decidir sobre la financiación pública del aducanumab.

Sanidad no dispone aún de valoraciones sobre el impacto económico que esto podría tener: “La evidencia disponible muestra que el medicamento presenta una alta incertidumbre clínica. Hasta que exista una decisión de la EMA, no es oportuno realizar estimaciones”, afirma un portavoz.

Miguel Láinez, presidente de la Sociedad Española de Neurología (SEN), destaca la relevancia del aducanumab. “Llevamos casi 20 años sin nuevos tratamientos frente al alzhéimer y este abre la puerta a tratar sus causas. Por ello, es bueno que se definan condiciones bien reguladas sobre a qué pacientes puede beneficiar de una forma sostenible para el sistema”, afirma.

Una alegría para las familias

La Confederación Española de Alzhéimer (CEAFA) ha recibido con “gran alegría” la decisión de la FDA y espera que la EMA siga la misma senda. “Es una buena noticia que abre una vía de tratamiento eficaz contra una enfermedad que solo en España afecta a cinco millones de personas, entre pacientes y familiares cuidadores”, defiende la presidenta de la entidad, Rosa María Cantabrana.

Las asociaciones de pacientes, que en Estados Unidos son tenidas en cuenta por la FDA en los procesos de evaluación (no así por la EMA), han sido un factor clave en la autorización del aducanumab. Es un fenómeno bien estudiado por la literatura científica en el que todos los actores relacionados con la autorización o financiación pública de un medicamento tienden a actuar de forma directa o indirecta —creando, por ejemplo, un estado de opinión— a favor de que la decisión sea afirmativa.

“Todos se mueven por intereses muy legítimos, pero el resultado es que acaban remando hacia el mismo lado. Los pacientes quieren un tratamiento. Los médicos, estar en la primera línea de la investigación. Y las sociedades científicas, que avancen sus disciplinas. En caso de duda, la tendencia es hacia la acción, aunque sea como esperanza. El problema es que no hay siempre un contrapeso que reme en sentido contrario, que a veces es el del bien común”, detalla Beatriz González López-Valcárcel.

Novoa destaca que “este es un espacio abierto a los conflictos de intereses, porque muchos de estos actores reciben financiación de la industria farmacéutica. Esto afecta incluso a la FDA y la EMA, cuyos ingresos proceden en un 80% de las tasas que pagan las compañías y que a cambio piden más reuniones con los funcionarios, procesos más rápidos... ”.

López-Casasnovas opina que “la solución pasa por dar más músculo al regulador”. “Financiar con fondos públicos un tratamiento decide el destino sobre muchos millones de euros y es algo que depende de una dirección general sujeta a muchas presiones, también políticas. Por esto es bueno poner tierra de por medio entre el que decide y el que puede presionar. Una buena fórmula es el NICE [organismo independiente del Reino Unido], que fija criterios claros y objetivos basados en la evidencia y cuya existencia libera de presiones a quienes deciden”.

Fernando Lamata, ex secretario general del Ministerio de Sanidad y miembro de la Asociación por un Acceso Justo al Medicamento, pone el foco en los 35.000 millones de euros al año que la industria farmacéutica destina a gastos de marketing en Europa. “Es dinero que puede tener destinos tan nobles como los servicios de las asociaciones de pacientes o las prestaciones de las sociedades científicas. Si les preguntas, todos te van a decir que esto no les condiciona. Pero luego, en el momento en el que se decide si financiar o no con fondos públicos un medicamento caro, ¿a quién van a presionar? ¿A la administración o a la industria para que baje el precio?”.

La Sociedad Española de Neurología recibió el año pasado 337.000 euros de Biogen —163.000 para la organización de eventos y 174.000 en honorarios, según los datos de transparencia de la compañía—. “Esto nos permite desarrollar actividades y establecer programas científicos y de formación. Contamos con un comité de ética y nuestro equipo científico es muy riguroso. Realmente, no tenemos ninguna influencia sobre los procesos de aprobación ni financiación pública de los medicamentos. Ni nos preguntan ni nos posicionamos, aunque algunos socios sí puedan participar en el desarrollo de guías clínicas por la posición que ocupan en el sistema sanitario”, explica su presidente.

CEAFA no recibe fondos de Biogen. “Este es un debate importante y necesario. Todos queremos un sistema sostenible que dé acceso a los medicamentos a quienes lo necesitan. Por esto estamos a favor de la investigación y el avance científico. Pero es algo injusto poner el foco solo en el coste del medicamento sin tener en cuenta los enormes gastos que soportan las familias y el sistema sanitario para atender a los pacientes, un dinero que podrá ahorrarse cuando exista una cura”, concluye.