Hans Clevers, biomédico: “Si tuviera cáncer de colon, podría cultivar mi propio tumor, probarlo con fármacos y observar cuál lo elimina”

El desarrollo de algunos fármacos ha vivido una transformación en esta década. Hasta ahora, los ensayos preclínicos se basaban sobre todo en cultivos celulares bidimensionales y modelos animales, que a menudo no reproducían con fidelidad la biología humana. Desde 2023, la Agencia Estadounidense del Medicamento no exige experimentar con animales gracias, en parte, a los organoides, que el profesor Hans Clevers (Eindhoven, Países Bajos, 68 años), profesor de Genética Molecular en la Universidad de Utrecht, venía investigando desde principios de siglo. La semana pasada fue reconocido con el galardón ABARCA PRIZE, el Premio Internacional de Ciencias Médicas Doctor Juan Abarca. Recibió a EL PAÍS en un céntrico hotel de Madrid.

Pregunta. Empecemos por lo básico: ¿qué es un organoide?

Respuesta. Como su nombre indica, es algo que se parece a un órgano. Son realmente pequeños. Los creamos a partir de células madre en una placa de cultivo. Crecen constantemente, se dividen en pequeños fragmentos, vuelven a crecer, se dividen de nuevo y reproducen las funciones y características clave de un órgano. Por ejemplo, si extraigo células madre de un hígado, creo un organoide hepático con las funciones principales del hígado. Si se tratara del pulmón, tendría las del pulmón.

P. ¿Cómo se crean?

R. Colocamos las células madre en el entorno adecuado, donde se sienten a gusto y comienzan a desarrollarse plenamente. Para cada tejido, normalmente se necesitan tres o cuatro componentes adicionales. Por ejemplo, para la próstata, necesitamos añadir testosterona. Para el tejido mamario, estrógeno. Una vez que lo entiendes, es fácil: tomas un poco de tejido, lo cortas en trozos pequeños, lo colocas en un gel, de modo que tenga tres dimensiones, y luego añades los factores de crecimiento y así creas el organoide.

P. ¿Están trabajando con organoides de todos los órganos?

R. Sí, los descubrimos originalmente en el intestino, donde la mucosa intestinal se autorrenueva más rápidamente. Cada semana, todo el interior del intestino se reemplaza por células madre. Nos parecían muy especiales por su hiperactividad. Eso nos impulsó a intentar cultivarlas, y así fue como creamos los mini intestinos, los organoides intestinales. Luego nos dimos cuenta de que, en realidad, se puede hacer con cualquier órgano experimentando un poco con las condiciones. Hay algunos órganos que no podemos cultivar, como el cerebro, el músculo cardíaco, la retina y la parte posterior del ojo, porque son tejidos que carecen de células madre.

P. Muchos de los pasos del desarrollo de fármacos que utilizan otras plataformas, animales y líneas celulares, pueden reemplazarse con estos modelos de organoides humanos. ¿Podría significar esto el fin de la experimentación con animales?

R. Eso es lo que algunos piensan. La FDA [agencia estadounidense del medicamento] ha propuesto que dejemos de usarlos en Estados Unidos, que dentro de cinco años ya no se nos permitirá usar animales para el desarrollo de fármacos de moléculas grandes, lo que supone aproximadamente la mitad de los medicamentos. Creo que eso es demasiado optimista. Además, la fortaleza de los organoides, pero también su debilidad, es que son muy simples.

P. No puede comprobarse la interacción en el organismo completo.

R. Exacto. Si un fármaco necesita ser absorbido por el intestino, llega al hígado, se modifica y luego llega al cerebro y ejerce su efecto, ¿cómo se modela esto? ¿Con tres organoides? Pero, ¿cómo se conectan? Los efectos sorprendentes e inesperados en los fármacos suelen ocurrir en órganos que nunca se habían observado. Creo que los organoides pueden ayudar a ser más específicos y seguros, pero dudo que alguna vez nos deshagamos por completo de los animales.

P. ¿Hay alguna enfermedad en la que esta tecnología sea especialmente prometedora?

R. Sí, el cáncer. Se están realizando numerosos estudios que permiten tomar tejido pulmonar, hepático o intestinal sano y, mediante CRISPR, transformarlo en tejido canceroso. Se pueden crear organoides a partir de tumores, prácticamente de cualquier tumor humano. Con ellos podemos probar fármacos y utilizarlos para la medicina personalizada. Si yo tuviera cáncer de colon, podría cultivar mi propio tumor, probarlo con diversos fármacos oncológicos y observar cuál elimina las células tumorales. También en fibrosis quística. Lo usamos en los Países Bajos desde hace unos 10 años. Creamos organoides y, si respondían bien, se podía tratar al paciente. Era un proceso sencillo: si el organoide indicaba que funcionaría, funcionaba en el paciente.

P. ¿Se usa rutinariamente para esta enfermedad?

R. Sí. En los Países Bajos hay unos 18 millones de habitantes, aproximadamente un tercio de España. Tenemos 1.500 pacientes con fibrosis quística y cada año nacen 50 nuevos casos. Así que las cifras son muy reducidas. Y se tratan en unos pocos centros, donde los médicos están altamente especializados y comprenden los organoides. Por lo tanto, fue bastante fácil, porque pudimos hacerlo todo manualmente. Con el cáncer se puede hacer lo mismo. Hoy en día, este proceso se realiza manualmente por personal altamente especializado y puede tardar entre cuatro y seis semanas. Varias empresas están diseñando máquinas e instrumentos que permiten realizar el procedimiento mucho más rápido, a pequeña escala y con tan solo pulsar unos botones, de modo que cualquier técnico pueda utilizarlos en un laboratorio estándar. La diferencia es que para la fibrosis quística no había alternativas. Fue una decisión fácil para las autoridades reguladoras. Pero para el cáncer ya existen muchos tratamientos realmente buenos. Así que si uno propone un tratamiento mejor, debe validarlo. Y eso también debe ser aceptado por la FDA, la EMA [agencia europea del medicamento] y los médicos. Así que requiere mucho trabajo. Es un proceso continuo, pero mucho más lento.

P. ¿Qué tipos de cáncer se pueden beneficiar más de esta tecnología?

R. Los cánceres más comunes son el de pulmón, mama y colon. Para todos ellos, se está investigando con organoides, al igual que para el cáncer de hígado y estómago.

P. ¿Y qué falta para que llegue a la práctica hospitalaria?

R. Cuando no respondes a la primera línea tratamiento, ni tampoco a la segunda o tercera, el médico suele tener cierta libertad para empezar a usar otras cosas. En esos casos se podrían usar los organoides.

P. ¿Cree que esto sucederá en un futuro próximo?

R. Sí, pero se necesitan las máquinas que están desarrollando varias empresas. Con ellas, se podrán crear organoides y administrarles medicamentos. Por ejemplo, para el cáncer de colon, existen quizás ocho medicamentos que se pueden administrar a un paciente. Básicamente, la máquina introduciría el tejido del paciente, lo convertiría en organoides, los probaría con esos fármacos y daría un resultado.

P. En cáncer infantil, con menos posibilidades terapéuticas, podría ser muy útil.

R. Sí, hay cánceres son muy raros; a veces se registra un caso al año en todo el país. Por eso, ahora todos terminan en un solo centro. Creamos organoides, y ahí podemos aprender de ellos, ya que desconocemos el tratamiento adecuado para estos pacientes debido a su escasez. Y, por lo general, se trata de tumores mortales que devastan a los niños pequeños que los padecen. Por eso, utilizamos los organoides para inspirar a los médicos. Hay fármacos que no se pueden ensayar en niños, porque hay muy pocos, pero se pueden probar en organoides.

P. ¿Hay algo que esté investigando que le tenga particularmente emocionado?

R. En nuestro hospital de oncología infantil estamos creando biobancos de tumores muy raros y para los que, básicamente, no sabemos qué tratamiento administrar a estos pacientes. Así que tendremos 10 casos de esta enfermedad en particular y 10 de aquella, acumulados a lo largo de varios años. Y entonces sí podremos empezar a hacer pruebas. Porque hay cientos de medicamentos contra el cáncer que nunca se han probado en estos niños, pero se pueden realizar pruebas en los organoides. Así que eso es algo que me interesa mucho comprender: estos cánceres infantiles raros, cómo se originan y qué se puede hacer al respecto.

También estamos trabajando intensamente con células intestinales. Ozempic se basa una hormona producida por un tipo de célula muy especializada, pero hay otras 20 aproximadamente que se producen en el intestino. Al comer, se empiezan a secretar, hacen que dejes de sentir hambre, se secreta la insulina. Y esto nunca se ha podido estudiar a fondo. Ahora lo estamos haciendo con organoides y quizás dentro de unos años tengamos un conocimiento mucho más específico que permita crear fármacos más perfectos. También hemos avanzado mucho en enfermedades infecciosas.

P. ¿Por ejemplo?

R. Un caso interesante es la covid. Dos meses después de su aparición en Europa, demostramos que no solo afectaba a los pulmones, sino también al intestino, mediante el uso de hormonas, gracias a los organoides humanos que utilizábamos. Entonces la gente empezó a hablar de la hidroxicloroquina, que funcionaba en las líneas celulares estándar de los laboratorios de virología. Por eso se hizo tan popular. Pero no funciona en pacientes. Y tampoco en organoides. Por lo tanto, si los laboratorios de virología hubieran analizado los organoides, podríamos haber dicho: “No, esto nunca funcionará”.

P. ¿Podrían servir para prevenir una nueva pandemia experimentando con virus animales con potencial de saltar a humanos?

R. Muchos virus provienen de murciélagos. Podemos crear organoides de murciélago y experimentar con ellos, pero los gobiernos temen hacerlo porque podría haber fallos y que saltasen accidentalmente a humanos.