Una red para descifrar los misterios de las nuevas terapias contra el cáncer

En un sótano del campus de la Universidad de Navarra, en Pamplona, Álvaro Teijeira mira una muestra de su propia sangre. “Me he tenido que sacar mucha para este proyecto”, bromea. “Eso que se ve en rojo es la activación de mis mitocondrias, que están hechas polvo, porque ya llevan ahí varios días”, prosigue. El aparato que hace posible ver ese proceso es un microscopio multifotónico, que posibilita estudiar células vivas sin destruirlas, incluso dentro de animales, y permite ver qué sucede cuando los linfocitos T, encargados de defender nuestro organismo, tratan de combatir el cáncer. “Dentro del tumor, las células T pierden capacidad respiratoria, que es algo que vemos mirando a la activación de las mitocondrias”, señala Teijeira. En el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) donde trabaja quieren ver cómo devolver la respiración a esos linfocitos a través de la molécula CD137, que mejora la actividad de sus mitocondrias y facilita que, una vez que pueden respirar, combatan los tumores en los que se infiltran.

Teijeira forma parte del equipo dedicado a estudiar la inmunoterapia contra el cáncer en la Universidad de Navarra que dirige Ignacio Melero. Este grupo combina las facetas más básicas de la investigación, que se llevan a cabo en el CIMA, en cultivos celulares o en ratones, con los ensayos clínicos en pacientes que se desarrollan en la Clínica Universitaria de Navarra (CUN), al otro lado de la calle. La idea consiste en buscar nuevas aplicaciones clínicas a un tipo de tratamientos que en los últimos años han despertado un gran interés entre médicos y pacientes. En ese camino, se han asociado a farmacéuticas como Roche, que ha incluido a la CUN en imCORE, una red internacional de 26 centros de excelencia en inmunoterapia contra el cáncer repartidos por todo el mundo. En España, también participa en esta red el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.

Muchos pacientes en hospitales pequeños no saben que existen ensayos para su cáncer en los que podrían participar

“Hay varias compañías farmacéuticas que tienen estructuras similares para interactuar con investigadores en la parte clínica y en la parte preclínica”, explica Melero. “Esto tiene beneficios como la financiación y, en el caso de imCore, que una vez al año nos reúnen a los centros participantes para poner en común investigaciones orientadas a los agentes terapéuticos que desarrolla Roche, pero que también permiten interactuar con colegas de instituciones muy prestigiosas en inmunoterapia del cáncer”, continúa. Otras compañías como Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca o MSD tienen redes de investigación similares.

“Aquí se concitan dos interesas. Por un lado, las compañías tienen fármacos en inmunoterapia y necesitan establecer contacto con investigadores traslacionales y clínicos para innovar en el contexto académico y, con fármacos aprobados o próximos a su uso, entender cómo funcionan y qué aplicaciones pueden tener”, señala Melero. “Estas redes generan un instrumento administrativo que dinamiza el intercambio de muestras, permite recibir los agentes terapéuticos y todo con un presupuesto que permite llevar a cabo operaciones relativamente sofisticadas como los ensayos con pacientes. Se pueden poner a prueba muchas ideas innovadoras y ver rápidamente si son buenas o no”, concluye.

Los ensayos en este tipo de colaboraciones, cuando incluyen pacientes, están centrados en fases iniciales en las que participan pequeños grupos de personas con cáncer que no tienen muchas opciones con los tratamientos habituales. Además de ofrecer a los pacientes una oportunidad más, se trata de responder a preguntas desde el punto de vista científico que pueden ayudar a mejorar los tratamientos con inmunoterapia en general. Es lo que se intenta, por ejemplo, con los tumores calientes y fríos. En los primeros, como los melanomas o los de pulmón, los linfocitos se infiltran con facilidad en el tumor y responden a la inmunoterapia. Pero en los fríos, donde los que los linfocitos no entran, no se encuentra respuesta. “Queremos entender por qué unos responden y los otros no”, afirma Mariano Ponz, experto en cáncer de páncreas que también participa en el proyecto.

Hace un año, la revista The Lancet advertía sobre una “fiebre del oro” en torno a este tipo de terapias que puede concentrar una cantidad excesiva de recursos y no dar tiempo a comprender bien por qué funcionan o no. Ponz, sin embargo, considera que la competencia entre empresas farmacéuticas es buena para el paciente. “En cáncer de páncreas, aunque haya muchos ensayos, muchas veces los pacientes no tienen información sobre aquellos en los que pueden participar porque no les llega la información”, señala. Esa información suele llegar a través de redes de compañeros de profesión que saben que están poniendo en marcha un ensayo concreto y se lo dicen a sus pacientes. Además, existe una concentración geográfica de las pruebas con nuevos medicamentos en Madrid, Barcelona y Valencia, que es donde se realizan la mayoría de los ensayos de fármacos experimentales en España. Y lo mismo sucede con los hospitales de mayor tamaño, donde la información sobre los ensayos disponibles es mejor.

Se ofrece beneficio clínico a entre un 10% y un 20% de los pacientes de algunos tumores y en melanoma maligno llegamos hasta un 40%

Los 26 centros que participan en el programa imCORE también cuentan con un repositorio de datos en el que pueden acceder a la información acumulada por el trabajo de todas las instituciones para tratar de darles sentido y mejorar los tratamientos. La inmunoterapia solo funciona para un grupo de pacientes, pero según explica Melero, “es un campo muy joven del que desconocemos dónde va a llegar”. “Ahora mismo, utilizando dos dianas terapéuticas a la que quizá se añada una tercera, se ofrece beneficio clínico a entre un 10% y un 20% de los pacientes de algunos tumores y en melanoma maligno llegamos hasta un 40%”. El beneficio clínico no es definitivo y raramente es curativo, “pero después de muchas décadas en que se alargaba la supervivencia de los pacientes semanas o meses y a eso se le llamaba éxito, esto [que supone supervivencias de tres, cuatro o más años] es una revolución copernicana”, señala el investigador de la CUN.

Después de unos primeros años de euforia, cuando a veces sonaba la inmunoterapia como una panacea, ha llegado el momento de afrontar una realidad tremendamente compleja. El sistema inmune de cada individuo es diferente y los distintos tipos de cáncer tienen su relación propia con él. Para descifrar las claves de estas interacciones se crean las redes que reúnen a los centros más punteros del planeta y se tendrá que empezar a fomentar la combinación de especialidades y tratamientos para seguir acumulando pequeñas victorias. "Cuando combinas distintas terapias se empiezan a complicar las cosas, porque el inmunólogo sabe de inmunoterapia, pero no de radioterapia", apunta Ponz. Jesús San Miguel, director de la CUN, recalca que su objetivo es que los trabajadores de su institución, además de esforzarse en tratar, se pregunten siempre ¿por qué?: "¿Por qué hay pacientes que con un tratamiento pueden sobrevivir diez años y hay otros que no lo logran?".