El peligro de dejar los resultados de los ensayos clínicos en el cajón

Los ensayos clínicos son la prueba de fuego del largo y costoso proceso de desarrollo, investigación y evaluación de potenciales tratamientos médicos (fármacos, prótesis, dispositivos, técnicas diagnósticas y quirúrgicas...). Después de años de experimentación con células (in vitro) y/o animales, los tratamientos más prometedores pasan a evaluarse experimentalmente en humanos, con la aprobación previa de las autoridades sanitarias y un comité ético.

Cada año, decenas de miles de ensayos clínicos se realizan a lo largo del mundo, divididos en cuatro fases. En la primera, se evalúa la seguridad, en la segunda, algunos aspectos de la eficacia terapéutica o diagnóstica y, en la tercera, se valora más a fondo esta eficacia en comparación con el mejor tratamiento o diagnóstico disponible. Si el tratamiento se demuestra seguro y eficaz a través de estos ensayos, las autoridades sanitarias aprueban su comercialización, basándose en los estudios con resultados detallados (efectos adversos y efectos beneficiosos). Una vez ya en el mercado, en la cuarta fase, se evalúa el tratamiento a largo plazo en multitud de pacientes, en el mundo real y no en los entornos controlados de fases previas. Al final, son los médicos los que, guiados por los resultados publicados en revistas científicas, prescribirán los nuevos tratamientos para determinadas enfermedades o indicaciones. Por tanto, la información publicada de los ensayos clínicos resulta vital para decidir las mejores estrategias terapéuticas para los pacientes.

Las personas que participan en los ensayos clínicos son voluntarias y reciben un mayor o menor incentivo económico dependiendo de las molestias causadas por estos ensayos (transporte, estancia en hospital, pruebas...). Dependiendo también de la fase del ensayo o del tratamiento a evaluar, pueden ser personas sanas o afectadas por una determinada enfermedad. Además, un requisito indispensable para su participación en los ensayos es la lectura de un consentimiento informado en la que se explican los riesgos de participar. Lo normal es que los efectos adversos, de darse, no sean serios pero, dado que se tratan de tratamientos experimentales, no existen garantías al 100% y los voluntarios deben ser conscientes del riesgo que supone participar.

En un mundo ideal, lógico, racional y sin intereses egoístas, todo ensayo clínico realizado debería publicarse para que tanto los médicos, como los científicos y los voluntarios que se han arriesgado a participar en esos ensayos supieran los detalles de ese tratamiento experimental, independientemente de si resulta ser un éxito o un fracaso. Desafortunadamente, la realidad dista de ser tan amable y los resultados de un importante porcentaje de los ensayos clínicos realizados nunca han llegado a ver la luz, olvidados en los cajones o en los discos duros de los responsables de su realización. No estaban forzados a publicarlos. Hasta hace pocos años, la legislación en lugares como Estados Unidos o Europa no obligaba a la publicación de los ensayos clínicos finalizados, solo al envío de estos resultados a las agencias de medicamentos competentes.

En un mundo ideal, lógico, racional y sin intereses egoístas, todo ensayo clínico realizado debería publicarse para que tanto los médicos, como los científicos y los voluntarios que se han arriesgado a participar en esos ensayos supieran los detalles de ese tratamiento experimental

¿Cuál es exactamente la magnitud de este fenómeno? Es muy difícil arrojar cifras exactas, pues es complicado detectar y cuantificar aquello que queda oculto. Sin embargo, diversos estudios, basándose en bases de datos públicas de ensayos clínicos como Clinicaltrials.gov han cuantificado que alrededor de un 25%-50% de los ensayos clínicos realizados no llegan a publicarse. Es decir, tras enormes cantidades de dinero invertido, numerosas horas de trabajo del personal sanitario involucrado y multitud de pacientes poniéndose en riesgo, los resultados de estas pruebas se quedan en el cajón, ocultas a la comunidad médica y a los pacientes. Según los cálculos, esto supone que cientos de miles de personas se han arriesgado a participar en ensayos clínicos cuyos resultados siguen siendo hoy un secreto.

Aunque este fenómeno influye de forma sutil en la práctica diaria de la medicina, sus consecuencias son graves y se dan a múltiples niveles. Por un lado, los investigadores, que no son conscientes de determinados ensayos clínicos realizados (por la sencilla razón de que no han sido publicados) pueden repetirlos inútilmente, sin saberlo, con todo lo que ello supone: un derroche de recursos y someter a los voluntarios a un riesgo innecesario. Además, dado que los ensayos clínicos que no suelen publicarse son los que tienen resultados negativos (por motivos obvios), se crea un peligroso sesgo de publicación que sobrestima el valor de los tratamientos y minimiza sus efectos adversos. De hecho, se sabe que los ensayos clínicos positivos tienen el doble de posibilidades de publicarse que aquellos con resultados negativos.

Preguntado al respecto, Ben Goldacre, médico, escritor científico y fundador de las campañas internacionales AllTrials y OpenTrials, dirigidas a exigir transparencia a los ensayos clínicos, es crítico al respecto: “Los ensayos clínicos no son experimentos científicos abstractos para que los investigadores los lean con interés. Usamos esta información para comprender qué tratamientos funcionan mejor. No podemos hacer elecciones informadas sobre qué tratamientos usar cuando, de rutina, los resultados de los ensayos clínicos están todavía siendo apartados legalmente de los médicos, los investigadores y los pacientes”.

Ben Goldacre, médico y escritor: "No podemos hacer elecciones informadas sobre qué tratamientos usar cuando, de rutina, los resultados de los ensayos clínicos están todavía siendo apartados legalmente de los médicos, los investigadores y los pacientes”.

¿Las consecuencias en el mundo real? Esta falta de transparencia ha llevado a casos tan sonados como el del antidepresivo paroxetina. La farmacéutica que lo desarrolló, GlaxoSmithKline, solo publicó en revistas médicas los datos de los estudios en los que la eficacia terapéutica era más favorable, omitiendo deliberadamente datos que reflejaban tendencias suicidas entre los adolescentes que lo consumían. Más tarde, cuando se publicaron otros estudios con este antidepresivo, se comprobó que su eficacia con respecto al placebo no era tan evidente como se mostró en un primer momento. Otro caso de la misma farmacéutica fue el del antidiabético rosiglitazona. Se omitió intencionadamente la publicación de ciertos detalles de los estudios clínicos como aquellos que relacionaban su uso con un incremento en el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.

Por ambos casos anteriores y alguno más, GlaxoSmithKline se vio obligada a pagar 3.000 millones de euros al gobierno de Estados Unidos. Sin embargo, esto es solo la punta más visible y llamativa del iceberg que supone no publicar todos los datos de los ensayos clínicos. La efectividad de otros muchos tratamientos también se ha puesto en entredicho cuando, con el tiempo, más datos han salido a la luz. Es el caso del famoso tratamiento contra la gripe Tamiflu. La farmacéutica Roche mantuvo sin publicar la mayoría de sus ensayos clínicos en fase III durante más de una década tras su finalización, mientras varios países, entre ellos España, hacían pedidos enormes de este medicamento como medida sanitaria contra la gripe A. Hoy sabemos que la eficacia de dicho medicamento es muy pobre, solo acorta los síntomas de la gripe medio día en adultos y algo más de un día en niños. Sin pruebas de que evite hospitalizaciones o complicaciones tales como la neumonía.

Afortunadamente, en los últimos 10 años, y gracias a iniciativas políticas potentes como AllTrials, se han conseguido ciertos logros en la legislación europea y americana sobre la publicación de ensayos clínicos. Desde el año 2007, en Estados Unidos, es obligatoria la publicación de los resultados de los ensayos clínicos de fármacos, medicamentos biológicos y dispositivos aprobados por la FDA (la Administración de Medicamentos y Alimentos americana) durante los primeros 12 meses tras la finalización de dichos ensayos. Por otro lado, desde el año 2014, en Europa, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) obliga a que los resultados de los ensayos clínicos que han terminado a partir del 21 julio de 2014 se publiquen en seis o doce meses (dependiendo del tipo de ensayo). Además, los ensayos clínicos realizados antes de esa fecha tienen la obligación de publicarse con carácter retroactivo.

Sin duda, es un cambio de tendencia importante en la publicación de los ensayos clínicos, pero aún quedan obstáculos que superar. La ley que obliga a publicar los ensayos clínicos en Estados Unidos, pese a que se estableció en 2007, tan solo se implantó de forma efectiva, tras muchos retrasos, a partir de 2018. Aun así, la FDA no está vigilando activamente a aquellos que lo incumplen y son entidades externas las que están informando de que, pese a la medida, todavía existen un 40 % de estudios cuyos resultados deberían ser ya públicos. Como puede comprobarse en FDAAA trials tracker (rastreador de ensayos de la FDA), las multas, en conjunto, por tales infracciones superan ya los 155 millones de euros. En Europa también ocurre algo similar y, pese a la nueva legislación, todavía quedan miles de ensayos clínicos por publicar.

Establecer leyes para obligar a publicar los ensayos clínicos fue un buen primer paso, pero aún queda otro importante: Vigilar y sancionar activamente a aquellos que lo incumplen. Una ley sin castigo es una invitación a la impunidad. Como comenta el doctor Goldacre: “Necesitamos legisladores que hagan cumplir la ley, la expandan y exijan la publicación de todos los resultados de todos los ensayos clínicos en los 12 meses tras su finalización. También necesitamos que los legisladores, los servicios médicos y las instituciones muestren a la luz los ensayos realizados en el pasado. No se debería permitir la realización de más ensayos, con más pacientes voluntarios, a un investigador o una empresa que retuviera los resultados de ensayos previos, hasta que informaran de todos los resultados de todos los ensayos que han concluido".