“Los tumores evolucionan constantemente para escaparse”

En biología se sabe que la estructura de los protagonistas de los procesos celulares determina lo que cada uno es capaz de hacer. Esto es importante, por ejemplo, para diseñar fármacos que curen enfermedades. Muchas dolencias se producen porque las proteínas que nos sirven para regenerar nuestros órganos se producen en exceso y es necesario detenerlas. Conocer la estructura de esas proteínas puede ser muy útil para crear un fármaco con la forma adecuada para que se encaje con ellas como si fuesen piezas de un puzzle y bloquee sus efectos nocivos.

Óscar Llorca (Tudela, Navarra, 1968) es uno de los nuevos fichajes del CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas). Después de las recientes salidas de algunos científicos destacados del centro, Llorca llega para impulsar el programa de Biología Estructural, un área que, según explica el propio investigador, puede servir para facilitar el trabajo de otros grupos del centro.

Una de las novedades fundamentales que incorporará al CNIO será tecnológica. La crio-microscopía mediante detectores directos de electrones, que permite visualizar con resolución casi atómica procesos biológicos implicados en cáncer u otras enfermedades, es, según Llorca, una de las grandes revoluciones en biología de los últimos tres o cuatro años. Estos nuevos microscopios han permitido, por ejemplo, conocer la estructura de la proteína TOR, “que es una de las grandes dianas en cáncer, porque es el gran regulador responsable de que la célula crezca o no”.

Pregunta. ¿Qué va a aportar su programa a un centro como el CNIO?

Hay que identificar el 5% de pacientes para el que una terapia concreta funciona

Respuesta. Lo que el programa de biología estructural incorpora a un centro de cáncer como este es una forma de ver los problemas biológicos. Eso se hace a través del análisis de las moléculas implicadas, de ver cómo interaccionan y conocer y describir esos procesos al nivel de la química y de la estructura de las moléculas. Esto es la base para entender mecanismos moleculares a nivel muy íntimo, y es la primera pieza para crear terapias dirigidas basadas en esos mecanismos. Lo segundo que puede aportar es que cualquier tipo de ligando o inhibidor [con el que detener un proceso que puede provocar un cáncer] necesita una información estructural para saber en qué región tiene que unirse y con qué química.

P. Además, van a incorporar un nuevo tipo de microscopio.

R. Esa tecnología ha sido la revolución de los últimos tres o cuatro años y ahora es una locura a nivel internacional. Ha supuesto un cambio de paradigma en cómo mirar los procesos biológicos y centros de investigación de todo el planeta están intentando incorporar estas metodologías. La criomicroscopía electrónica de macromoléculas es una idea que tiene su origen hace treinta años. Lo que hacemos es congelar las moléculas a temperatura de nitrógeno líquido y meterlas en un microscopio electrónico para poder mirar moléculas individuales. Para hacerlo, utilizamos electrones, porque tienen una mayor resolución. A partir de esas imágenes podemos determinar la estructura tridimensional.

La base es relativamente sencilla, parecida a las tomografías que se hacen en los hospitales. En un hospital tu tienes un paciente y hay una fuente de radiación que va cambiando de orientación. Con esa información se puede obtener una imagen tridimensional. Nosotros tenemos una fuente de radiación, que son los electrones, que está fija. Pero tenemos muchas muestras de la molécula. Las atrapamos en una capa muy fina de hielo y cada molécula tiene una orientación diferente. Nosotros hacemos fotos a esas moléculas en distintas orientaciones y computacionalmente podemos recuperar su estructura tridimensional. Eso nos da imágenes de una calidad inmensamente mayor a la de las técnicas actuales.

Hay muchas moléculas parecidas y encontrar el ligando que inhiba solo un proceso de la célula es difícil

P. ¿Esta técnica también facilitará el desarrollo de nuevos fármacos?

R. Sí. Como podemos utilizar poca muestra y llegar a ver estructuras a una escala atómica, podemos utilizarla como una herramienta de rutina para poder ver dónde se unen nuevos ligandos. Esta revolución ha hecho que ahora, en Cambridge, uno de los mayores fabricantes de microscopios junto con cinco farmacéuticas hayan montado un consorcio para utilizar esta tecnología y desarrollar nuevas técnicas para diseñar fármacos mejor y más rápido.

P. ¿Cómo van a colaborar con otros grupos del CNIO?

R. Para avanzar en biología siempre hay que hacer una aproximación multidisciplinar. Gente de otros grupos puede ver mutaciones que tienen unas consecuencias y nosotros podemos interpretarlas desde el punto de vista de la estructura y entender que esa mutación está en un centro catalítico o que inhibe una interacción con un sitio importante. Además la estructura te predice otros sitios que van a ser importantes para según quién y podemos intentar buscar nuevos ligandos que inhiban una interacción o un centro catalítico. La combinación de metodologías te permite tener una buena comprensión de los problemas.

El ADN está experimentando constantemente daños y si falla la reparación puede aparecer el cáncer

P. En la última reunión de la ASCO, muchos clínicos veían factible a medio plazo hacer que gran parte de los tipos de cáncer no sean mortales. Desde el punto de vista de la investigación básica, ¿ve resolubles los problemas que plantea la biología del cáncer?

R. Lo que ha cambiado la visión es que hay una gran cantidad de moléculas y proteínas sobre las que ya conocemos bastante y que son dianas claras para fármacos. Lo que suele pasar es que cuando se empiezan a hacer ensayos e intentamos inhibir una quinasa o una enzima, tiene una actividad bastante buena en un grupo muy reducido de pacientes, pero no hace nada en otros. Quizá la visión a medio plazo es que existe la posibilidad de cronificación pensando si somos capaces de entender la diversidad de cómo son los tumores de las personas. Tenemos muchas dianas en las que actuar, pero queda identificar bien los pacientes en los que puede funcionar cada una. La terapia ha de ser personalizada y dirigida al tumor concreto. Hay que identificar el 5% de pacientes con un tipo de cáncer en que una combinación de fármacos funciona.

P. ¿Cuales son los principales problemas con los que se encuentran para diseñar nuevos fármacos?

R. Por ejemplo, podemos encontrar un inhibidor para un problema concreto y tenemos que ver que ese inhibidor sea específico frente a lo que queremos combatir. Hay muchas moléculas que son parecidas y encontrar el ligando que inhiba solo un aspecto concreto es difícil. La célula tiene diferentes formas de hacer las cosas. Eso pasa en todos los sistemas de reparación de ADN, que son sistemas muy interconectados. La idea de que la célula hace una cosa de una determinada manera y que si yo lo bloqueo ese mecanismo voy a parar el proceso, no es cierta, porque la célula encuentra otros caminos. La palabra que se emplea para definir ese mecanismo es robusto. Si la célula dependiera de una sola proteína para hacer una cosa sería muy fácil que fallara. Tiene una forma preferida de hacerlo, pero si eso falla, tiene otra forma de arreglarse. Inhibimos un proceso y la célula se las arregla para seguir llevándolo a cabo. Los tumores están en constante evolución, nosotros estamos dando una droga y el tumor evoluciona para escaparse.

P. En su grupo también están trabajando con un tipo de proteínas, las PIKK, que desempeñan una labor importante en la prevención del cáncer

R. Esta familia hace distintas cosas, porque son proteínas grandes. Algunas de ellas, exploran el genoma buscando roturas. El ADN está experimentando constantemente daños de diferente tipo por la propia actividad celular o por agentes externos, y hay proteínas como esta que están vigilando si todo está bien. Cuando encuentran una lesión son capaces de reconocerla y activan dos cosas. Llevan los sistemas de reparación y avisan a la célula de que tiene que parar el ciclo celular para que en caso de que aquello no se repare adecuadamente no vaya a más. Todos estos sistemas, en casi todos los tumores, están alterados, porque si el sistema de reparación no funciona da lugar a un mayor número de aberraciones y mutaciones y porque esa falta de control de la célula es necesaria para que el tumor evolucione y sobreviva. El que los sistemas de control que paran a la célula no funcionen es esencial para la progresión del tumor. Lo que queremos es comprender algunos de estos mecanismos y en ese camino, a veces, aparecen de manera inesperada formas o proteínas que pueden ser interesantes como diana.