Tres cazadores de enzimas

La historia de la bioquímica, según Arthur Kornberg, Premio Nobel de Fisiología o Medicina junto con Severo Ochoa en 1959, puede explicarse como una historia sucesiva de cazadores. Así, en sus orígenes, fueron los cazadores de microbios, los microbiólogos, los que contribuyeron de forma decisiva al avance de esta disciplina. La historia de esta ciencia, a caballo entre la Química y la Biología, continuó gracias a los cazadores de vitaminas y, posteriormente, gracias a los cazadores de enzimas, proteínas responsables de que las transformaciones químicas que tienen lugar en los seres vivos se realicen a velocidades apreciables. Por último, tras el descubrimiento de la estructura de la molécula que guarda la información de la vida, el ADN, los bioquímicos se transformaron, según Kornberg, en cazadores de genes.

Las proteínas, como los seres vivos a los que dan lugar, nacen y mueren

El Nobel de Química de este año se ha concedido a tres cazadores de enzimas, Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose. Estos científicos se enfrentaron, en los primeros años ochenta, con un problema crucial en el estudio de toda molécula biológica: Entender no sólo cómo dicha molécula se sintetiza en el interior celular, sino también entender cómo se degrada. Ellos eligieron las proteínas.

Hasta finales de los setenta, el interés respecto a las proteínas se había centrado en estudiar su síntesis, pero poco esfuerzo se había realizado en la otra cara de la moneda, la degradación proteica. Las proteínas, como los seres vivos a los que dan lugar, nacen y mueren. Algunas tienen una vida muy corta, de escasos minutos, mientras que otras viven lo que la célula que las contiene, como la hemoglobina de los glóbulos rojos. Otras, las menos, viven lo que el individuo, como algunas proteínas del cristalino ocular.

Los premiados con el Nobel de Química este año descifraron la principal ruta que degrada las proteínas intracelulares, ruta conocida como sistema de la ubicuitina-proteosoma. La otra ruta que utilizan las células para degradar las proteínas es la de los lisosomas, orgánulos intracelulares especializados en degradar, fundamentalmente, proteínas extracelulares.

La degradación de una proteína por el sistema ubicuitina-proteosoma implica dos pasos sucesivos e independientes. En primer lugar, es necesario que la maquinaria celular responsable de la trituración proteica reconozca qué proteínas deben degradarse para que, en una segunda fase, dichas proteínas den lugar a sus componentes constituyentes, los aminoácidos. Ciechanover, Hershko y Rose han recibido el galardón por descubrir, en los primeros años ochenta, la estrategia celular responsable del primer paso. Gracias a sus trabajos hoy sabemos que una pequeña proteína de 76 aminoácidos, conocida como ubicuitina y descubierta en 1975 por Goldstein y colaboradores, es la encargada de etiquetar las proteínas para su degradación.

Dicha marca se lleva a cabo en tres pasos sucesivos. En primer lugar la ubicuitina es transportada por una enzima, conocida como activador de ubicuitina E1, a otra enzima conocida con el nombre conjugador de ubicuitina E2. Por último, los científicos premiados purificaron una tercera enzima, la ligasa de ubicuitina-proteína E3, responsable de transferir la ubicuitina desde la enzima E2 a la proteína diana. Esta sucesión de reacciones se repite de idéntica forma varias veces hasta que se forma una cadena de, al menos, cuatro moléculas de ubicuitina. Entonces la proteína está lista para pasar a la segunda fase: su degradación.

Una estructura en forma de barril formada por muchas proteínas, el proteosoma, es capaz de, en primer lugar, reconocer las proteínas poliubicuitinadas, en segundo lugar, liberar las moléculas de ubicuitina para ser reutilizadas después y, en tercer y último lugar, degradar en su interior la proteína en pequeños fragmentos de entre siete y nueve aminoácidos.

¿Qué hace que una proteína se degrade por esta ruta o, en otras palabras, qué es lo que determina que una proteína pueda vivir minutos, horas o días? En muchos casos la vida media depende de la composición de aminoácidos de esa proteína. Existen aminoácidos o conjuntos de ellos que hacen que la proteína que los contenga tenga sus días perfectamente tasados. En otros casos, la longevidad de las proteínas depende del entorno extra o intracelular.

En respuesta a estímulos intracelulares (por ejemplo un daño en la molécula de ADN), o extracelulares (como la respuesta a ciertas hormonas), algunas proteínas son modificadas y entonces reconocidas por proteínas E3 especializadas, que permiten su degradación por el sistema ubicuitina-proteosoma. En algunos casos, la longevidad de una proteína viene condicionada por causas más aleatorias como, por ejemplo, una infección viral.

El virus del papiloma genital humano es capaz de activar una enzima tipo E3 que degrada la proteína p53, conocida como supresora de tumores. La p53 participa en el complejo mecanismo de reparación celular que se activa cuando se produce un daño en la molécula de ADN. Tras una infección por el virus del papiloma genital humano el sistema de la ubicuitina-proteasoma se activa y degrada la p53, el ADN celular, por tanto, no se repara y acumula mutaciones que degeneran, fatalmente, en cáncer cervical. El sistema ubicuitina-proteosoma es pues, hoy en día, clave para entender multitud de procesos celulares, que van desde la división celular hasta el cáncer, pasando por la respuesta inmune o la regulación hormonal.

¿La obra iniciada por Ciechanover, Hershko y Rose esta finalizada? La respuesta es no. Un análisis del genoma humano, obra cumbre de los cazadores de genes, ha permitido deducir que existen unas mil enzimas tipo E3 diferentes (existe una sola enzima E1 y unas pocas enzimas tipo E2). Entender cómo funcionan estas familias de enzimas nos permitirá conocer mejor el complejo equilibrio entre la síntesis y la degradación proteica que tiene lugar en el interior celular.

Por otra parte, se sabe que el sistema está implicado en algunas enfermedades humanas como la fibrosis quística y existen sospechas de que el sistema es responsable, o esta implicado, en algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. Así, en muchas de estas dolencias se acumulan proteínas con conformaciones aberrantes. Sabemos que el sistema ubicuitina-proteosoma es responsable de la eliminación de dichas proteínas y, por tanto, la sospecha de que un mal funcionamiento del mismo sea la causa de la enfermedad, o al menos responsable de su agravamiento, es una hipótesis que actualmente se baraja.

La proteína clave en todo este proceso, la ubicuitina, es básicamente idéntica en las levaduras y en los seres humanos (apenas tres aminoácidos de los 76 son diferentes). Este dato sugirió que la estrategia celular para la degradación intracelular de proteínas era semejante en todos los seres vivos. Hoy sabemos que, excepto en las bacterias que no poseen ubicuitina, esto es así.

El trabajo premiado por la Academia Sueca es un ejemplo más de cómo la vida tras su aparente diversidad está construida sobre unos cimientos que son idénticos para todos los seres vivos. Entre estas vigas maestras se encuentran, el código genético, la forma en que las células obtienen su energía, las principales rutas metabólicas, la síntesis de proteínas y, como nos han enseñado los estudios de Ciechanover, Hershko y Rose, la degradación intracelular de las proteínas.

Félix Hernández Pérez es profesor de la Universidad Autónoma de Madrid