"En ratones vemos que en el Alzheimer se dañan las sinapsis antes que las neuronas"

Augusto Claudio Cuello, neurofarmacólo-go argentino-británico-canadiense, estudia los cambios que ocurren en el cerebro con el envejecimiento normal y durante procesos patológicos como el Alzheimer. En los últimos años su trabajo con ratones transgénicos le ha permitido demostrar que las neuronas sólo son destruidas en fases muy avanzadas de esta enfermedad; es la conexión entre las neuronas, las sinapsis, lo que falla. Y estos fallos, afirma Cuello, son reversibles farmacológicamente al menos en animales. Tras investigar en las universidades de Buenos Aires, Cambridge y Oxford, este experto dirige actualmente el Departamento de Farmacología de la Universidad McGill de Montreal (Canadá). Cuello explicó sus resultados recientemente en una conferencia en el Instituto Cajal, del CSIC, en Madrid.

"En general, la buena alimentación y usar el cerebro mucho mantiene las sinapsis"

Pregunta. Si en el Alzheimer las neuronas sólo se atrofian, ¿significa que esta enfermedad se podrá curar con fármacos?

Respuesta. En principio, sí. Pero la pregunta se divide en dos: cuál es la viabilidad de las neuronas en el Alzheimer y qué se puede hacer por estas neuronas. Desde el punto de vista del proceso neurodegenerativo hay una lesión tóxica producida por una proteína; es un proceso muy lento en humanos que nosotros aceleramos en los animales transgénicos que usamos como modelo. Y lo que vemos en estos animales es que la lesión tóxica debe ser muy acentuada y prolongada en el tiempo para que haya pérdida neuronal. En la mayoría de casos no hay pérdida neuronal, sino atrofia y pérdida de sinapsis. La pérdida de sinapsis se puede corregir en animales, pero lamentablemente no en humanos aún. No obstante, algunos resultados indican que probablemente se podrá desarrollar fármacos capaces de restablecer equilibrio sináptico. Por ejemplo, sabemos que el cerebro, en situaciones de demanda como el envejecimiento, puede compensar la pérdida sináptica.

P. ¿Por qué no son aplicables a humanos los tratamientos en ratones?

R. Los factores de crecimiento que se aplican ya se han usado en humanos y han producido muchos efectos secundarios, desde pérdida de peso a dolor, porque estimulan también fibras sensoriales dolorosas. Pero es importante entender que en Alzheimer sólo estamos viendo los estadíos tardíos de la enfermedad, cuando ya hay pérdida de neuronas. Lo ideal sería entender más la enfermedad para tener diagnósticos biológicos certeros del proceso apenas se ha puesto en marcha. Así intevendríamos cuando el sistema nervioso es más susceptible de responder a una intervención farmacológica.

P. Se ha hablado a menudo de técnicas de detección precoz del Alzheimer.

R. Hay muchas propuestas, aunque ninguna está aceptada. Pero existe una enfermedad, llamada disfunción cognitiva mínima, que se ve mucho en gente de edad avanzada y produce pérdida de memoria y confusión no muy seria. Esta disfunción se transforma en Alzheimer en la mayoría de los casos. Esto es una definición clínica muy importante, porque ayudará a definir criterios diagnósticos desde el punto de vista biológico.

P. Y los fármacos tendrían más posibilidades cuanto antes se cace la enfermedad.

R. El deseo de todos los investigadores es: primero, encontrar marcadores biológicos, incluso antes de que aparezcan síntomas de disfunción, de que una persona va a desarrollar Alzheimer; y segundo, dar con la forma de parar el proceso patológico. Hay importantes líneas de investigación que tratan de inhibir, por ejemplo, las enzimas que intervienen en la formación de la proteína tóxica.

P. ¿Qué hacen los tratamientos hoy en la clínica?

R. Las únicas terapias que se usan ahora tratan de restablecer el equilibrio entre los neurotransmisores. Y en cierta medida funcionan. Pero son terapias sintomáticas, todavía no hay ninguna que frene la evolución de la enfermedad. Ésas son las que tenemos que buscar. Para ello aún debemos trabajar mucho con modelos animales. Hay que conocer bien la secuencia de los eventos que acaban en degeneración sináptica desde el punto de vista molecular.

P. En estas enfermedades en que el síntoma es la pérdida de funciones cognitivas, ¿son fiables los modelos animales?

R. Es el criterio del vaso medio lleno o medio vacío. Está medio lleno porque ahora podemos identificar en animales transgénicos los componentes que intervienen en el desarrollo de una patología semejante al Alzheimer. Y es probable que en los próximos años podamos combinar los distintos transgénicos disponibles para obtener un modelo más fidedigno. Pero ningún modelo reproduce exactamente el Alzheimer humano. En cuanto a los aspectos cognitivos... el ratón es un mal animal, porque no es muy inteligente. Las ratas sí, y estamos haciendo muchos esfuerzos por desarrollar ratas transgénicas modelos de Alzheimer. Pero es bastante difícil.

P. ¿El aumento de la incidencia de esta enfermedad se debe sólo a que la población envejece más?

R. Hay dos tipos de factores: los que predisponen genéticamente y los ambientales. En general se ve que la buena alimentación y usar el cerebro mucho mantiene las sinapsis.

P. ¿Cuál ha sido su trabajo en envejecimiento normal?

R. Nosotros dividimos los ratones en dos categorías: los que tienen deficiencia cognitiva y los que no. Y observamos que hay ratones con los mismos genes y la misma edad en ambos grupos. Al estudiarlos encontramos diferencias en neurotransmisores que intervienen en las sinapsis. ¿Por qué? Es difícil estar seguro, pero creemos que tiene que ver con la experiencia de cada animal. Se ha demostrado que animales en un entorno rico, estimulante, mantienen el cerebro en mejor estado. Con humanos debe ocurrir lo mismo.

P. ¿Se pierden o no neuronas con el envejecimiento?

R. Fundamentalmente las neuronas se achican y pierden sinapsis. Pero las sinapsis que quedan descargan más, compensan funcionalmente. Creo que es un error que las sociedades modernas descarten a gente mayor porque sí. En la gente envejecida no impedida mentalmente hay una reserva de experiencia muy útil para la sociedad.