Un gusano da pistas sobre el genoma humano en la era de la proteómica

Estructura tridimensional

Para intentar desentrañar los secretos de los genomas del ser humano y de otras criaturas, se emprendieron importantes proyectos de secuenciación, que actualmente se están concluyendo. El siguiente paso consiste en averiguar lo que estas secuencias significan. Para ello, en primer lugar hay que identificar los genes individuales, y después comprender la función de cada uno. Esta ingente tarea se denomina posgenómica, que se puede nutrir en cierta medida de los modelos informáticos, pero al final las predicciones se tienen que verificar experimentalmente.Actualmente se están desarrollando diferentes estrategias para analizar la función de todos los genes. Como en la evolución se conservan la mayoría de los genes, se puede inferir gran cantidad de información sobre el genoma humano a partir de los estudios con animales de laboratorio. El mes pasado, en la revista Nature (16 de noviembre), dos grupos publicaron un importante hito en la posgenómica: el primer estudio sistemático de la función genética en un organismo multicelular, el gusano Caenorhabditis elegans.

Genética química

En los primeros tiempos de la genética, un gen se identificaba por lo que le ocurría (el fenotipo) a un organismo que tuviera una forma anormal o mutante de un gen. Actualmente, los avances técnicos de la biología molecular han invertido las tornas: primero se identifican los genes y posteriormente se busca su función. Esta estrategia se denomina genética inversa, en contraste con la genética directa.

Y ahora que se empieza a disponer de mucha información de importantes proyectos de secuenciación del genoma, la moderna biología molecular cada vez se centra más en adscribir a los genes las funciones fisiológicas. Cuando se trata de miles de genes, las técnicas tienen que informatizarse y automatizarse lo más posible.

Las primeras pistas sobre la función de un gen se encuentran en su secuencia y en la de la proteína correspondiente. La comparación de la secuencia por ordenador aporta mucha información. Los genes y proteínas relacionados, u homólogos, muchas veces desempeñan funciones similares en la misma especie o en otras especies.

La estructura tridimensional de una proteína nueva se puede modelar basándose en su secuencia y comparándola con la de otras proteínas. La biología suele utilizar formas parecidas para funciones parecidas.Los ordenadores también sirven para predecir las relaciones moleculares entre las proteínas, o entre las proteínas y el ADN o ARN, que es la molécula intermedia necesaria para fabricar proteínas a partir de los genes. Esto aporta información sobre el lugar en el que la proteína trabaja dentro de la célula, y sobre la cascada de acontecimientos moleculares de la que forma parte. Pero todas las predicciones generadas por ordenador tienen que confirmarse experimentalmente.

Por eso recientemente se han desarrollado planteamientos sistemáticos para analizar las propiedades de los genes y las proteínas, que se denominan, respectivamente, genómica y proteómica.

Una técnica rápida y barata para estudiar la función del gen es la interferencia de ARN (i-ARN). La expresión de la proteína correspondiente a un determinado gen necesita una molécula intermedia denominada ARN. La i-ARN implica moléculas de ARN sintéticas y modificadas, específicas de un determinado gen, que detienen la fabricación de la proteína codificada por este gen. Las moléculas pueden ser inyectadas o, como en el caso de los gusanos, alimentadas al organismo. La i-ARN fue desarrollada por primera vez en el gusano Caenorhagditis elegans, y ahora se ha ampliado a otras especies, como el parásito Trypanosoma brucei, moscas, plantas, y más recientemente, a los vertebrados.

Para hacer el primer análisis sistemático de función genética en un organismo multicelular, el Caenorhagditis elegans, científicos del Reino Unido y de Alemania usaron la i-ARN para interferir en la función de todos los genes sobre dos de los seis cromosomas del C. elegans. Evaluaron los efectos de la pérdida de función de cada uno de estos genes a escala celular de todo el animal en las distintas fases de su vida, multiplicando por cinco el número de genes de función conocida de ese gusano.

Un alto porcentaje de los genes a los que se ha adscrito un papel se conservan en evolución. Por consiguiente, la información obtenida de los estudios de modelos animales como éstos debería mejorar la comprensión de la función (y posible funcionamiento defectuoso) de los genes humanos. Pero puede que no siempre sea posible extrapolar a otras especies los resultados obtenidos en el C. elegans. En otras especies más complejas que ésta, como los mamíferos, diversos genes podrían cumplir la misma función que un solo gen del C. elegans. Por eso, centrarse en un gen mediante la i-ARN podría desembocar en la muerte embriónica en el C. elegans, pero no así en los mamíferos.

La genética química es una nueva y potente herramienta para estudiar la función de las proteínas. Un planteamiento consiste en verificar los efectos de los posibles medicamentos, sintéticos o naturales, sobre un determinado proceso biológico; y después identificar la proteína afectada por el fármaco. Otra posibilidad consiste en intentar interferir químicamente en la función de una determinada proteína, diseñando unos fármacos sintéticos específicos que es muy posible que limiten su actividad, basándose en la predicción de la estructura tridimensional de la proteína. Estas técnicas también plantean posibles implicaciones terapéuticas evidentes.Actualmente, la mejora de las técnicas centradas en el gen proporcionan unas herramientas mejores con las que afrontar la cuestión biológica en un contexto dinámico in vivo. Pero la inactivación genética sólo es el primer paso en la comprensión de la función de un gen. El siguiente paso consiste en analizar los procesos celulares que se ven afectados en los animales mutantes.

Los filtros i-ARN del C. elegans identificaron los genes necesarios para el desarrollo del embrión, para la viabilidad de las larvas o del adulto, para el movimiento corporal normal o para la división celular. La siguiente pregunta es: ¿por qué hacen falta estos genes en estos estadios de la vida del gusano? ¿Qué es lo que realmente hacen estos productos genéticos a escala molecular?