Dos alas para un cerebro enfermo

Muchas enfermedades del cerebro tienen una base genética que sería muy interesante dilucidar. El animal ideal para hacer genética es la mosca Drosophila, pero este insecto, lógicamente, no tiene un repertorio muy completo de enfermedades mentales. Mediante la introducción en la mosca de un gen humano mutante, dos grupos españoles han logrado ahora convertir a Drosophila en un utilísimo modelo de degeneración cerebral. La poderosa genética de la mosca ya les ha permitido identificar 18 nuevos genes que tienen mucho que decir sobre las enfermedades humanas.

La investigación ha sido publicada en Nature (2 de noviembre) por los equipos de Juan Botas, del Departamento de Genética Humana y Molecular del Baylor College of Medicine (Houston, Texas), e Inmaculada Canal, del Departamento de Biología de la Universidad Autónoma de Madrid. La mosca transgénica que han publicado es un modelo de la ataxia espinocerebelar, una cruel enfermedad neurodegenerativa en el ser humano, pero los investigadores ya están empezando a aplicar la misma estrategia a otras dolencias humanas como el Huntington, el Parkinson y el Alzheimer.La genética de la mosca es una herramienta muy poderosa para desmenuzar cualquier proceso biológico. Cuando un científico de Drosophila dispone de un gen alterado que afecta a alguna estructura visible -por ejemplo, que provoca una deformidad en los ojos del insecto-, puede examinar con gran rapidez el genoma completo de la mosca en busca de otros genes que intervienen en el mismo proceso: basta con inducir toda clase de mutaciones al azar y examinar luego cuáles de ellas corrigen o agravan la deformidad de los ojos.

Como en la mosca no hay mutaciones que provoquen enfermedades neurodegenerativas de tipo humano, los equipos de Botas y Canal han tenido que crearlas mediante la introducción en el insecto del gen humano alterado que causa la ataxia espinocerebelar en los pacientes.

Este gen mutante, llamado sca-1, provoca en las moscas el mismo efecto nefasto que en los desafortunados seres humanos que nacen con él: fabrica una proteína defectuosa que se va acumulando en las neuronas y acaba por matarlas. Los investigadores se las han ingeniado para que el gen humano mutante se active sólo en los ojos de la mosca, lo que evita que el insecto se muera antes de hacer algo útil para los científicos (aparearse, generalmente), y además permite examinar rápidamente sus efectos: la muerte de las neuronas del ojo provoca deformaciones evidentes a simple vista (véase fotografías).

Para darse cuenta del enorme avance que implica disponer de esas moscas manipuladas, basta imaginar el dantesco experimento que -de ser éticamente aceptable- habría que hacer en los seres humanos para averiguar qué otros genes están implicados en la degeneración neuronal. Habría que irradiar los genitales de unas 200.000 personas para provocarles mutaciones al azar, y luego cruzar a cada persona irradiada con un paciente de ataxia, y a su descendencia entre sí a lo largo de dos o tres generaciones, para ver qué mutaciones alivian o agravan la enfermedad. Haciéndolo muy bien, unos 50 años serían suficientes.

En la mosca bastan tres o cuatro semanas para hacer lo mismo, y las conclusiones son directamente exportables al ser humano.

Por esta vía rápida, Botas y Canal han identificado ya 18 genes nuevos, todos ellos existentes tanto en la mosca como en los humanos, que intervienen directamente en el proceso degenerativo de la ataxia. ¿A qué se dedican estos genes?

"Seis de los nuevos genes revelan la importancia crucial de la maquinaria de reciclado de proteínas en la protección de las neuronas", explica Botas desde Houston. Las células disponen de un complejo mecanismo para retirar de la circulación a las proteínas defectuosas, como las que se acumulan en las neuronas de los pacientes de ataxia. Si este sistema falla, la enfermedad se agrava. Si el sistema funciona a toda velocidad, los síntomas se aminoran.

Los otros 12 genes nuevos han revelado otros tres procesos celulares, absolutamente inesperados, que afectan drásticamente al proceso de degeneración neuronal provocado por la mutación de la ataxia. Los laboratorios farmacéuticos ya tienen, por tanto, 18 nuevas dianas moleculares contra las que dirigir sus dardos farmacológicos. No está mal para un descubrimiento que ha llevado cuatro semanas.

"Otra ventaja es que podemos usar estas moscas directamente para probar nuevos fármacos", explican Botas y Canal. Y en ello están. Las moscas locas van a resultar mucho más útiles que sus precedentes vacunos. Al menos mientras no le dé a nadie por comérselas.